IVF-resultat efter behandling med ulipristalacetat for myomatøs livmoder efter mindst én IVF-svigt

Ulipristalacetat - Studiedesign

Introduktion:

Leiomyomer er veletablerede faktorer, der påvirker fertiliteten. Nøglefaktoren for fertilitetsforstyrrelser er fibroidens placering og ikke dens størrelse. Tilstedeværelsen af ​​submucosale fibromer har længe været kendt for at reducere fertiliteten i modsætning til subserosale fibromer, som ikke ændrer fertiliteten. Effekten af ​​intramurale fibromer på fertiliteten er stadig et mysterium.

Disse resultater blev bedst beskrevet i en meta-analyse af 23 undersøgelser:

• Uden hensyn til placering har kvinder med fibromer en lavere chance for igangværende graviditet eller levende fødsel (RR 0,7, 95 % CI 0,59-0,83) og en større chance for spontan abort (RR 1,68, 95 % CI 1,37-2,05).
• Kvinder med fibromer, der var submucosale eller intramurale med en intrakavitær komponent, var mindre tilbøjelige til at blive gravide (RR 0,36, 95 % CI 0,18-0,74) og mere tilbøjelige til at få en spontan abort (RR 1,7, 95 % CI 1,4-2,1).
• Billedet er mindre klart for kvinder med intramurale fibromer. Samlet set var undersøgelser af kvinder med fibromer, der ikke forvrængede livmoderhulen, mindre tilbøjelige til at blive gravide (RR 0,81, 95 % CI 0,70-0,94), mindre tilbøjelige til at have en igangværende graviditet eller at føde en levende nyfødt (RR 0,7, 95 % CI 0,58-0,85) og mere tilbøjelige til at få en spontan abort (RR 1,7, 95 % CI 1,2-2,5).
• Ud over disse fund havde kvinder med hulrumsforvrængende fibromer, som har gennemgået myomektomi, en signifikant stigning i undfangelsesraten (RR 2,03, 95 % CI 1,08-3,83).
• Der var ingen signifikante forskelle mellem kvinder, der havde myomektomi for intramurale fibromer, og dem, der ikke gennemgik kirurgisk behandling, selvom dataene for dette problem er ret dårlige.

En anden stærk evidens for relevansen af ​​intramurale fibromer for fertilitet kan findes i en meta-analyse, der evaluerede sammenhængen mellem ikke-hulrum-forvrængende intramurale fibromer og IVF-resultat, denne undersøgelse viser et signifikant fald i den levende fødsel (RR 0,79, 95) % CI 0,70 -0,88) og klinisk graviditetsrate (RR 0,85, 95 % CI 0,77 - 0,94) hos kvinder med ikke-hulrumsforvrængende intramurale fibromer sammenlignet med dem uden fibromer efter IVF-behandling.

Ulipristal:

Ulipristalacetat (UPA) er en selektiv progesteronreceptormodulator (SPRM) ordineret til kvinder med symptomatiske leiomyomer. Få fase 3 undersøgelser blev udført for at bevise dets kliniske anvendelse og effektivitet til behandling af kvinder, der lider af fibromer.

• PEARL (PGL4001 Effektvurdering i reduktion af symptomer på grund af uterine leiomyomer) Jeg var et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg (48 patienter i placebo-armen, 95 behandlet med daglig dosis på 5 mg og 94 med 10 mg UPA) beviser, at behandling med UPA 5 mg eller 10 mg én gang dagligt i et 13 ugers forløb er effektiv til at kontrollere uterinblødning (henholdsvis 91 % og 92 %) sammenlignet med placebo (19 %), P<0,001 for hver dosis. Hyppigheden af ​​amenoré var henholdsvis 73 %, 82 % og 6 %. Medianændringen i total fibroidvolumen var -22 %, -12 % & +3 % (p=0,002 for 5 mg-gruppen og 0,006 for 10 mg-gruppen sammenlignet med placebogruppen).
• PEARL II var et dobbeltblindt non-inferioritetsstudie, der sammenlignede UPA-behandling (5 mg eller 10 mg én gang dagligt) i 3 måneder med én gang månedlig IM Leuprolideacetat 3,75 mg (97 patienter i 5 mg-armen, 103 i 10 mg-armen & 101 behandlet med Leuprolide-acetat). Hyppigheden af ​​livmoderblødninger var sammenlignelige mellem de tre grupper - 90 %, 98 %, 89 %. Mediantiden til amenoré var henholdsvis 7 dage, 5 dage, 21 dage. Bivirkninger i forbindelse med moderate til svære hedeture var meget mere almindelige for kvinder behandlet med Leuprolideacetat - 40 % sammenlignet med dem, der blev behandlet med UPA (11 % for 5 mg-gruppen og 10 % for 10 mg-gruppen, p< 0,001 for begge grupper).

I november 2014 havde Luyckx et al. publicerede en retrospektiv analyse af en serie på 52 patienter fra ét lægecenter (deltagere i PEARL II eller PEARL III) - af disse patienter ønskede 21 at blive gravide efter endt behandling - 15 af dem (71%) lykkedes for i alt 18 graviditeter .

• Median tid til at blive gravid var 10 måneder efter afslutning af behandlingen.
• To kvinder, der ikke havde behov for myomektomi efter endt UPA-behandling, opnåede 3 af graviditeterne.
• 15 graviditeter var efter myomektomi (8 ved laparoskopi, 7 ved laparotomi).
• 6 af graviditeterne (6 ud af 18, 33 %) resulterede i tidlig missed abort, mens 12 af graviditeterne endte med levende fødsler af 13 babyer. Den relativt høje andel af abort kan relateres til kvindernes alder (median 36,4 år) og til høj andel af IVF (3/6 aborter).
• Kun én af fødslerne var en vaginal fødsel, 7 fik elektiv kejsersnit og 4 fik akut kejsersnit.
• Der var ingen signifikant genvækst af fibromer under graviditeten.
• Der var kun én føtal anomali i denne kohorte - hos en patient, der blev behandlet med et nyt UPA-forløb, mens hun allerede var gravid (uventet) - et foster med ektopisk højre nyre på den nedre pol af venstre nyre. En gennemgang af graviditeter efter eksponering for mifepriston for at fremkalde abort eller UPA givet som nødprævention viser ingen yderligere risiko for medfødte anomalier.

Selektive progesteronreceptormodulatorer som UPA er velkendte for at inducere endometriemodifikation kendt som PAEC (Progesteronreceptormodulatorer Associated Endometrial Changes) - disse ændringer er godartede, ikke-proliferative og ikke-fysiologiske. Dette histologiske mønster er tydeligt hos en stor del af kvinder efter 13 ugers UPA-behandlingsforløb (hos PEARL I - 74,2 % af patienterne i 5 mg-gruppen & 70,4 % i 10 mg-gruppen; i PEARL II 65,1 % i 5 mg-gruppen gruppe & 69,8 % blandt de behandlede med 10 mg UPA). Endometriebiopsier taget seks måneder efter behandlingsophør viste tilbagevenden til normalt histologisk endometrieudseende. I begge RCT'er viste alle endometriebiopsiundersøgelser taget efter uge 13 kun benigne forandringer undtagen: (a) én patient efter 5 mg UPA-behandling, hvis prøve viste simpel hyperplasi og (b) én patient i placebogruppen med kompleks atypisk hyperplasi.

Hypotese:

Efter at have gennemgået de relevante medicinske data antager efterforskerne, at behandling af en kvinde med intramuralt fibroid, der ikke forvrænger livmoderhulen eller for det meste intramuralt med mindre end 50 % submucosal komponent med UPA i et 13 ugers forløb, vil reducere fibroidstørrelsen og forbedre hendes chance for at blive gravid med IVF behandling.

Materialer og metoder:

Studiedesign: Et proof of concept prospektivt ikke randomiseret studie. Patienterne: Omkring 20 kvinder behandlet i vores fertilitets- og IVF-enhed efter mindst én IVF-svigt, med hovedsageligt intramuralt fibroid [klasse 2-5 ved FIGO klassifikationssystem] i størrelsen >4 cm bekræftet ved TVUS og diagnostisk hysteroskopi.

Efter amerikansk undersøgelse og diagnostisk hysteroskopi for at konstatere egnethed til vores undersøgelse, vil vi tilbyde et forløb på 13 ugers behandling med UPA 5 mg pr.

En måned efter behandlingens ophør vil efterforskerne udføre endnu en TVUS-undersøgelse og diagnostisk hysteroskopi plus endometriebiopsi for at vurdere endometrie- og livmoderstatus og vil udføre en yderligere IVF-cyklus ved at bruge den samme stimuleringsprotokol, som blev udført under den umiddelbare cyklus forud for UPA'en behandlingsforløb.

Dataene:

Demografiske data - Alder, BMI. Obstetriske data - Gravida, stk. Gynækologiske data - Hormonel profil, uterus størrelse, fibromer funktioner (placering, størrelse), infertilitet funktioner (varighed, årsag), tidligere stimulation og IVF behandling variabler.