Resultado de la FIV después del tratamiento con acetato de ulipristal para el útero miomatoso después de al menos un fracaso de la FIV

Acetato de Ulipristal - Diseño del estudio

Introducción:

Los leiomiomas son factores bien establecidos que afectan la fertilidad. El factor clave para la alteración de la fertilidad es la ubicación del fibroma y no su tamaño. Se sabe desde hace tiempo que la presencia de fibromas submucosos reduce la fertilidad a diferencia de los fibromas subserosos que no alteran la fertilidad. El efecto de los fibromas intramurales sobre la fertilidad sigue siendo un misterio.

Estos hallazgos se describieron mejor en un metanálisis de 23 estudios:

• Independientemente de la ubicación, las mujeres con fibromas tienen menos posibilidades de embarazo en curso o de nacimiento vivo (RR 0,7, IC del 95 %: 0,59-0,83) y una mayor probabilidad de aborto espontáneo (RR 1,68, IC 95% 1,37-2,05).
• Las mujeres con fibromas que eran submucosos o intramurales con un componente intracavitario tenían menos probabilidades de quedar embarazadas (RR 0,36, IC del 95 %: 0,18-0,74) y más probabilidades de tener un aborto espontáneo (RR 1.7, IC 95% 1.4-2.1).
• El panorama es menos claro para las mujeres con fibromas intramurales. En general, los estudios de mujeres con fibromas que no distorsionaban la cavidad uterina tenían menos probabilidades de quedar embarazadas (RR 0,81, IC del 95 %: 0,70-0,94), menos probabilidades de tener un embarazo en curso o de dar a luz un recién nacido vivo (RR 0,7, IC del 95% 0,58-0,85) y más probabilidades de tener un aborto espontáneo (RR 1.7, IC 95% 1.2-2.5).
• Además de estos hallazgos, las mujeres con fibromas que distorsionan la cavidad que se sometieron a miomectomía tuvieron un aumento significativo en la tasa de concepción (RR 2,03, IC del 95 %: 1,08 a 3,83).
• No hubo diferencias significativas entre las mujeres que se sometieron a una miomectomía por fibromas intramurales y las que no se sometieron a un tratamiento quirúrgico, aunque los datos sobre este tema son bastante escasos.

Otra fuerte evidencia de la relevancia de los fibromas intramurales para la fertilidad se puede encontrar en un metanálisis que evaluó la asociación entre los fibromas intramurales que no distorsionan la cavidad y el resultado de la FIV; este estudio muestra una disminución significativa en los nacidos vivos (RR 0.79, 95 % IC 0,70 -0,88) y la tasa de embarazo clínico (RR 0,85, 95% IC 0,77 - 0,94) en mujeres con fibromas intramurales que no distorsionan la cavidad en comparación con aquellas sin fibromas, después del tratamiento de FIV.

Ulipristal:

El acetato de ulipristal (UPA) es un modulador selectivo del receptor de progesterona (SPRM) recetado para mujeres con leiomiomas sintomáticos. Se realizaron pocos estudios de fase 3 para probar su uso clínico y eficacia en el tratamiento de mujeres que padecen fibromas.

• PEARL (PGL4001 Evaluación de eficacia en la reducción de síntomas debido a leiomiomas uterinos) I fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (48 pacientes en el brazo de placebo, 95 tratados con una dosis diaria de 5 mg y 94 con 10 mg de UPA) demostrando que el tratamiento con UPA 5 mg o 10 mg una vez al día durante un ciclo de 13 semanas es eficaz para controlar el sangrado uterino (91 % y 92 % respectivamente) en comparación con el placebo (19 %), P <0,001 para cada dosis. Las tasas de amenorrea fueron 73%, 82% y 6% respectivamente. La mediana del cambio en el volumen total de fibromas fue -22 %, -12 % y +3 % (p=0,002 para el grupo de 5 mg y 0,006 para el grupo de 10 mg en comparación con el grupo de placebo).
• PEARL II fue un ensayo doble ciego de no inferioridad que comparó el tratamiento con UPA (5 mg o 10 mg una vez al día) durante 3 meses con acetato de leuprolida IM una vez al mes 3,75 mg (97 pacientes en el brazo de 5 mg, 103 en el brazo de 10 mg y 101 tratado con acetato de leuprolida). Las tasas de sangrado uterino fueron comparables entre los tres grupos: 90 %, 98 %, 89 %. Los tiempos medios hasta la amenorrea fueron 7 días, 5 días, 21 días, respectivamente. Los efectos adversos en cuanto a sofocos de moderados a intensos fueron mucho más frecuentes en las mujeres tratadas con acetato de leuprolida: 40 % en comparación con las tratadas con UPA (11 % para el grupo de 5 mg y 10 % para el grupo de 10 mg, p< 0.001 para ambos grupos).

En noviembre de 2014 Luyckx et al. publicó un análisis retrospectivo de una serie de 52 pacientes de un centro médico (participantes en PEARL II o PEARL III) - de estos pacientes, 21 deseaban concebir al finalizar el tratamiento - 15 de ellos (71%) lo lograron para un total de 18 embarazos .

• La mediana de tiempo para concebir fue de 10 meses después de la finalización de la terapia.
• Dos mujeres que no necesitaron miomectomía tras finalizar el tratamiento UPA lograron 3 de los embarazos.
• 15 embarazos fueron después de miomectomía (8 por laparoscopia, 7 por laparotomía).
• 6 de los embarazos (6 de 18, 33%) resultaron en aborto retenido temprano mientras que 12 de los embarazos terminaron en nacimientos vivos de 13 bebés. La proporción relativamente alta de abortos espontáneos puede estar relacionada con la edad de las mujeres (mediana de 36,4 años) y con la alta proporción de FIV (3/6 abortos espontáneos).
• Solo uno de los partos fue parto vaginal, 7 tuvieron cesárea electiva y 4 cesárea de emergencia.
• No hubo un nuevo crecimiento significativo de fibromas durante el embarazo.
• Solo hubo una anomalía fetal en esta cohorte, en una paciente que fue tratada con un nuevo curso de UPA mientras ya estaba embarazada (inesperadamente), un feto que mostraba un riñón derecho ectópico en el polo inferior del riñón izquierdo. Una revisión de embarazos después de la exposición a la mifepristona para inducir el aborto o la UPA administrada como anticoncepción de emergencia no muestra riesgo adicional de anomalías congénitas.

Los moduladores selectivos de los receptores de progesterona como UPA son bien conocidos por inducir la modificación endometrial conocida como PAEC (Cambios endometriales asociados con los moduladores de los receptores de progesterona): estos cambios son benignos, no proliferativos y no fisiológicos. Este patrón histológico es evidente en una gran proporción de mujeres después de 13 semanas de tratamiento con UPA (en PEARL I - 74,2 % de las pacientes en el grupo de 5 mg y 70,4 % en el grupo de 10 mg; en PEARL II 65,1 % en el grupo de 5 mg). grupo y 69,8% entre los tratados con 10 mg de UPA). Las biopsias endometriales tomadas seis meses después de la interrupción del tratamiento mostraron un retorno a la apariencia endometrial histológica normal. En ambos ECA, todos los exámenes de biopsia endometrial realizados después de la semana 13 solo mostraron cambios benignos excepto: (a) una paciente después del tratamiento con 5 mg de UPA cuya muestra mostró hiperplasia simple y (b) una paciente en el grupo de placebo con hiperplasia atípica compleja.

Hipótesis:

Después de revisar los datos médicos relevantes, los investigadores suponen que tratar a una mujer con fibroma intramural que no distorsiona la cavidad uterina o que es mayormente intramural con menos del 50 % de componente submucoso con UPA durante un ciclo de 13 semanas reduciría el tamaño del fibroma y mejoraría su probabilidad de concebir al Tratamiento de FIV.

Materiales y métodos:

Diseño del estudio: Estudio prospectivo no aleatorizado de prueba de concepto. Los pacientes: Alrededor de 20 mujeres tratadas en nuestra unidad de fertilidad y FIV después de al menos un fracaso de FIV, principalmente con fibroma intramural [clase 2-5 según el sistema de clasificación FIGO] en el tamaño de> 4 cm confirmado por TVUS e histeroscopia diagnóstica.

Después del examen de ultrasonido y la histeroscopia diagnóstica para determinar la idoneidad para nuestro estudio, ofreceremos un tratamiento de 13 semanas con UPA 5 mg por día.

Un mes después de la finalización del tratamiento, los investigadores realizarán otro examen TVUS e histeroscopia diagnóstica más biopsia endometrial para evaluar el estado endometrial y uterino y realizarán un ciclo de FIV adicional, utilizando el mismo protocolo de estimulación realizado durante el ciclo inmediato anterior a la UPA. curso de tratamiento.

Los datos:

Datos demográficos - Edad, IMC. Datos obstétricos - Gravida, párr. Datos ginecológicos: perfil hormonal, tamaño del útero, características de los fibromas (ubicación, tamaño), características de infertilidad (duración, causa), estimulación anterior y variables de tratamiento de FIV.