Wynik IVF po leczeniu octanem uliprystalu macicy mięśniakowatej po co najmniej jednym niepowodzeniu IVF

Octan uliprystalu — projekt badania

Wstęp:

Mięśniaki gładkokomórkowe są dobrze znanymi czynnikami wpływającymi na płodność. Kluczowym czynnikiem wpływającym na zaburzenia płodności jest lokalizacja mięśniaka, a nie jego wielkość. Od dawna wiadomo, że obecność mięśniaków podśluzówkowych zmniejsza płodność, w przeciwieństwie do mięśniaków podsurowicówkowych, które nie wpływają na płodność. Wpływ mięśniaków śródściennych na płodność wciąż pozostaje tajemnicą.

Wyniki te zostały najlepiej opisane w metaanalizie 23 badań:

• Bez względu na lokalizację, kobiety z mięśniakami mają mniejsze szanse na trwającą ciążę lub żywy poród (RR 0,7, 95% CI 0,59-0,83) i większą szansę na spontaniczne poronienie (RR 1,68, 95% CI 1,37-2,05).
• Kobiety z mięśniakami podśluzówkowymi lub śródściennymi ze składnikiem wewnątrzjamowym rzadziej zachodziły w ciążę (RR 0,36; 95% CI 0,18-0,74) i bardziej prawdopodobne spontaniczne poronienie (RR 1,7, 95% CI 1,4-2,1).
• Obraz jest mniej wyraźny w przypadku kobiet z mięśniakami śródściennymi. Ogólnie rzecz biorąc, badania kobiet z mięśniakami, które nie zniekształcały jamy macicy, miały mniejsze prawdopodobieństwo zajścia w ciążę (RR 0,81, 95% CI 0,70-0,94), mniejsze prawdopodobieństwo zajścia w ciążę lub urodzenia żywego noworodka (RR 0,7; 95% CI 0,58-0,85) i częściej dochodzi do spontanicznej aborcji (RR 1,7, 95% CI 1,2-2,5).
• Oprócz tych wyników, kobiety z mięśniakami zniekształcającymi jamę, które przeszły miomektomię, miały znaczny wzrost wskaźnika poczęć (RR 2,03, 95% CI 1,08-3,83).
• Nie było znaczących różnic między kobietami, które przeszły miomektomię z powodu mięśniaków śródściennych, a tymi, które nie przeszły leczenia chirurgicznego, chociaż dane dotyczące tego problemu są dość kiepskie.

Kolejny mocny dowód na znaczenie mięśniaków śródściennych dla płodności można znaleźć w metaanalizie oceniającej związek między mięśniakami śródściennymi niezniekształcającymi jamę ustną a wynikami IVF. % CI 0,70 -0,88) i wskaźnik ciąż klinicznych (RR 0,85, 95% CI 0,77 - 0,94) u kobiet z mięśniakami śródściennymi niezniekształcającymi jamę macicy w porównaniu z kobietami bez mięśniaków, po leczeniu IVF.

uliprystal:

Octan uliprystalu (UPA) jest selektywnym modulatorem receptora progesteronu (SPRM) przepisywanym kobietom z objawowymi mięśniakami gładkokomórkowymi. Przeprowadzono kilka badań fazy 3 w celu udowodnienia jego klinicznego zastosowania i skuteczności w leczeniu kobiet cierpiących na mięśniaki.

• PEARL (PGL4001 Ocena skuteczności w redukcji objawów z powodu mięśniaków gładkich macicy) I było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem (48 pacjentów w ramieniu placebo, 95 leczonych dzienną dawką 5 mg i 94 z 10 mg UPA) udowodnienie, że leczenie UPA 5 mg lub 10 mg raz dziennie przez 13 tygodni jest skuteczne w kontrolowaniu krwawienia z macicy (odpowiednio 91% i 92%) w porównaniu z placebo (19%), P <0,001 dla każdej dawki. Wskaźniki braku miesiączki wyniosły odpowiednio 73%, 82% i 6%. Mediana zmiany całkowitej objętości mięśniaków wyniosła -22%, -12% i +3% (p=0,002 dla grupy 5 mg i 0,006 dla grupy 10 mg w porównaniu z grupą placebo).
• PEARL II było badaniem typu non-inferiority z podwójnie ślepą próbą, porównującym leczenie UPA (5 mg lub 10 mg raz na dobę) przez 3 miesiące z podawanym raz w miesiącu domięśniowo octanem leuprolidu w dawce 3,75 mg (97 pacjentów w ramieniu 5 mg, 103 w ramieniu 10 mg i 101 leczonych octanem leuprolidu). Wskaźniki krwawień z macicy były porównywalne w trzech grupach – 90%, 98%, 89%. Mediana czasu do braku miesiączki wynosiła odpowiednio 7 dni, 5 dni i 21 dni. Działania niepożądane w postaci umiarkowanych do ciężkich uderzeń gorąca występowały znacznie częściej u kobiet leczonych octanem leuprolidu – 40% w porównaniu z leczonymi UPA (11% w grupie 5 mg i 10% w grupie 10 mg, p< 0,001 dla obu grup).

W listopadzie 2014 Luyckx i in. opublikowali retrospektywną analizę serii 52 pacjentek z jednego ośrodka (uczestniczki PEARL II lub PEARL III) – spośród tych pacjentek 21 chciało zajść w ciążę po zakończeniu leczenia – 15 z nich (71%) udało się zajść łącznie w 18 ciąż .

• Mediana czasu do poczęcia wynosiła 10 miesięcy po zakończeniu terapii.
• Dwie kobiety, które nie wymagały miomektomii po zakończeniu leczenia UPA, zaszły w 3 ciąże.
• 15 ciąż było po miomektomii (8 laparoskopowo, 7 laparotomii).
• 6 ciąż (6 z 18, 33%) zakończyło się przedwczesnym poronieniem, podczas gdy 12 ciąż zakończyło się urodzeniem żywych 13 dzieci. Względnie wysoki odsetek poronień może być związany z wiekiem kobiet (mediana 36,4 lat) oraz dużym odsetkiem IVF (3/6 poronień).
• Tylko jeden z porodów był porodem siłami natury, 7 miało planowe cięcie cesarskie, a 4 cięcie cesarskie w trybie pilnym.
• W czasie ciąży nie stwierdzono istotnego odrostu mięśniaków.
• W tej kohorcie stwierdzono tylko jedną wadę płodu – u pacjentki leczonej nowym kursem UPA, gdy była już w ciąży (nieoczekiwanie) – płód wykazujący ektopową prawą nerkę na dolnym biegunie lewej nerki. Przegląd ciąż po ekspozycji na mifepriston w celu wywołania aborcji lub UPA podanej jako antykoncepcja awaryjna nie wykazuje dodatkowego ryzyka wad wrodzonych.

Wiadomo, że selektywne modulatory receptora progesteronu, takie jak UPA, indukują modyfikację endometrium znaną jako PAEC (modulatory receptora progesteronu związane ze zmianami endometrium) - zmiany te są łagodne, nieproliferacyjne i niefizjologiczne. Ten wzorzec histologiczny jest widoczny u dużej części kobiet po 13 tygodniach leczenia UPA (w PEARL I - 74,2% pacjentek w grupie 5 mg i 70,4% w grupie 10 mg; w PEARL II 65,1% w grupie 5 mg grupie i 69,8% wśród leczonych 10 mg UPA). Biopsje endometrium pobrane sześć miesięcy po zaprzestaniu leczenia wykazały powrót do prawidłowego histologicznego wyglądu endometrium. W obu RCT wszystkie badania biopsji endometrium wykonane po 13 tygodniach wykazały jedynie łagodne zmiany, z wyjątkiem: (a) jednej pacjentki po leczeniu 5 mg UPA, u której próbka wykazała prosty rozrost i (b) jednej pacjentki w grupie placebo ze złożonym rozrostem atypowym.

Hipoteza:

Po zapoznaniu się z odpowiednimi danymi medycznymi badacze zakładają, że leczenie UPA kobiety z mięśniakiem śródściennym niezniekształcającym jamy macicy lub w większości śródściennym z mniej niż 50% komponentą podśluzówkową za pomocą UPA przez 13 tygodni zmniejszyłoby rozmiar mięśniaka i zwiększyłoby szanse na poczęcie Leczenie in vitro.

Materiały i metody:

Projekt badania: prospektywne, a nie randomizowane badanie potwierdzające słuszność koncepcji. Pacjenci: Około 20 kobiet leczonych w naszym oddziale leczenia niepłodności i IVF po co najmniej jednym niepowodzeniu IVF, głównie z mięśniakiem śródściennym [klasa 2-5 wg FIGO] o wielkości >4 cm potwierdzonym TVUS i histeroskopią diagnostyczną.

Po badaniu USG i histeroskopii diagnostycznej w celu ustalenia przydatności do naszego badania, zaproponujemy kurs 13-tygodniowego leczenia UPA 5 mg dziennie.

Miesiąc po zakończeniu leczenia badacze wykonają kolejne badanie TVUS i histeroskopię diagnostyczną oraz biopsję endometrium w celu oceny stanu endometrium i macicy oraz przeprowadzą dodatkowy cykl IVF, stosując ten sam protokół stymulacji, co w cyklu bezpośrednio poprzedzającym UPA kurs leczenia.

Dane:

Dane demograficzne - Wiek, BMI. Dane położnicze - Gravida, par. Dane ginekologiczne - profil hormonalny, rozmiar macicy, cechy mięśniaków (położenie, rozmiar), cechy niepłodności (czas trwania, przyczyna), przebyta stymulacja i zmienne dotyczące leczenia IVF.