Результаты ЭКО после лечения улипристала ацетатом миоматозной матки после как минимум одной неудачи ЭКО

Улипристала ацетат - Дизайн исследования

Введение:

Лейомиомы являются хорошо известными факторами, влияющими на фертильность. Ключевым фактором нарушения фертильности является расположение миомы, а не ее размер. Давно известно, что наличие подслизистых миом снижает фертильность, в отличие от субсерозных миом, которые не влияют на фертильность. Влияние интрамуральных миом на фертильность до сих пор остается загадкой.

Эти результаты лучше всего описаны в метаанализе 23 исследований:

• Независимо от локализации, у женщин с миомой меньше шансов на продолжающуюся беременность или живорождение (ОР 0,7, 95% ДИ 0,59-0,83). и большая вероятность самопроизвольного аборта (ОР 1,68, 95% ДИ 1,37-2,05).
• Женщины с подслизистой или интрамуральной миомой с внутриполостным компонентом реже беременели (ОР 0,36, 95% ДИ 0,18–0,74). и выше вероятность самопроизвольного аборта (ОР 1,7, 95% ДИ 1,4-2,1).
• Картина менее ясна у женщин с интрамуральной миомой. В целом исследования женщин с миомами, которые не деформировали полость матки, с меньшей вероятностью забеременели (ОР 0,81, 95% ДИ 0,70–0,94). меньше вероятность продолжения беременности или рождения живого новорожденного (ОР 0,7, 95% ДИ 0,58-0,85) и выше вероятность самопроизвольного аборта (ОР 1,7, 95% ДИ 1,2–2,5).
• В дополнение к этим результатам у женщин с деформирующей полость миомы, перенесших миомэктомию, наблюдалось значительное увеличение частоты зачатия (ОР 2,03, 95% ДИ 1,08–3,83).
• Достоверных различий между женщинами, перенесшими миомэктомию по поводу интрамуральной миомы, и женщинами, которым хирургическое лечение не проводилось, не выявлено, хотя данные по этому вопросу весьма хромые.

Еще одно убедительное доказательство значимости интрамуральных миом для фертильности можно найти в метаанализе, в котором оценивалась связь между интрамуральными миомами, не искажающими полость, и исходом ЭКО. Это исследование показывает значительное снижение живорождения (ОР 0,79, 95). % ДИ 0,70–0,88) и частоту наступления клинической беременности (ОР 0,85, 95% ДИ 0,77–0,94) у женщин с интрамуральными миомами, не искажающими полость, по сравнению с женщинами без миомы после лечения ЭКО.

Улипристал:

Улипристала ацетат (УПА) представляет собой селективный модулятор рецепторов прогестерона (СМРП), назначаемый женщинам с симптоматической лейомиомой. Было проведено несколько исследований фазы 3, чтобы доказать его клиническое применение и эффективность при лечении женщин, страдающих миомой.

• PEARL (Оценка эффективности PGL4001 в уменьшении симптомов, вызванных лейомиомой матки) Я был рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием (48 пациентов в группе плацебо, 95 получавших суточную дозу 5 мг и 94 с 10 мг УПА) доказывая, что лечение УПА в дозе 5 мг или 10 мг один раз в день в течение 13 недель эффективно в контроле маточных кровотечений (91% и 92% соответственно) по сравнению с плацебо (19%), P<0,001 для каждой дозы. Частота аменореи составила 73%, 82% и 6% соответственно. Среднее изменение общего объема миомы составило -22%, -12% и +3% (p=0,002 для группы 5 мг и 0,006 для группы 10 мг по сравнению с группой плацебо).
• PEARL II было двойным слепым исследованием не меньшей эффективности, в котором сравнивали лечение УПА (5 мг или 10 мг один раз в день) в течение 3 месяцев с внутримышечным введением лейпролида ацетата 3,75 мг один раз в месяц (97 пациентов в группе 5 мг, 103 в группе 10 мг и 101, обработанный ацетатом лейпролида). Частота маточных кровотечений была сопоставима между тремя группами - 90%, 98%, 89%. Медиана времени до аменореи составила 7 дней, 5 дней, 21 день - соответственно. Побочные эффекты в виде приливов от умеренной до сильной степени встречались гораздо чаще у женщин, получавших лейпролида ацетат - 40% по сравнению с женщинами, получавшими УПА (11% в группе 5 мг и 10% в группе 10 мг, p< 0,001 для обеих групп).

В ноябре 2014 г. Luyckx и соавт. опубликовали ретроспективный анализ серии из 52 пациенток из одного медицинского центра (участники PEARL II или PEARL III) - из них 21 пациентка пожелала забеременеть после завершения лечения - 15 из них (71%) были успешными, всего 18 беременностей .

• Среднее время до зачатия составило 10 месяцев после завершения терапии.
• У двух женщин, которым не потребовалась миомэктомия после завершения лечения УПА, наступило 3 беременности.
• 15 беременностей наступили после миомэктомии (8 лапароскопически, 7 лапаротомно).
• 6 беременностей (6 из 18, 33%) закончились замершей беременностью на ранних сроках, а 12 беременностей закончились живым рождением 13 детей. Относительно высокий процент невынашивания может быть связан с возрастом женщин (медиана 36,4 года) и высокой долей ЭКО (3/6 выкидышей).
• Только одно родоразрешение было вагинальным, у 7 было плановое кесарево сечение и у 4 было экстренное кесарево сечение.
• Значимого роста миомы во время беременности не наблюдалось.
• В этой когорте была только одна аномалия плода - у пациентки, которая лечилась новым курсом УПА во время беременности (неожиданно) - плод показал эктопию правой почки на нижнем полюсе левой почки. Обзор беременностей после применения мифепристона для прерывания беременности или применения УПА в качестве экстренной контрацепции не выявил дополнительного риска врожденных аномалий.

Хорошо известно, что селективные модуляторы рецепторов прогестерона, такие как UPA, вызывают модификацию эндометрия, известную как PAEC (модуляторы рецепторов прогестерона, связанные с изменениями эндометрия) - эти изменения являются доброкачественными, непролиферативными и нефизиологическими. Эта гистологическая картина проявляется у значительной части женщин после 13-недельного курса лечения УПА (в PEARL I - 74,2% пациенток в группе 5 мг и 70,4% в группе 10 мг; в PEARL II 65,1% в группе 5 мг). группе и 69,8% среди получавших 10 мг УПА). Биопсия эндометрия, взятая через шесть месяцев после прекращения лечения, показала возвращение к нормальному гистологическому виду эндометрия. В обоих РКИ все исследования биопсии эндометрия, взятые после 13-й недели, показали только доброкачественные изменения, за исключением: (а) одного пациента после лечения 5 мг УПА, образец которого показал простую гиперплазию, и (б) одного пациента в группе плацебо со сложной атипической гиперплазией.

Гипотеза:

Изучив соответствующие медицинские данные, исследователи предполагают, что лечение женщины с интрамуральной миомой, не искажающей полость матки или преимущественно интрамуральной с менее чем 50% подслизистым компонентом, УПА в течение 13-недельного курса уменьшит размер миомы и улучшит ее шансы на зачатие. лечение ЭКО.

Материалы и методы:

Дизайн исследования: проспективное нерандомизированное исследование, подтверждающее концепцию. Пациенты: около 20 женщин, прошедших лечение в нашем отделении репродукции и ЭКО после как минимум одной неудачной ЭКО, в основном с интрамуральной миомой [класс 2-5 по классификации FIGO] размером >4 см, подтвержденной ТВУЗИ и диагностической гистероскопией.

После УЗИ и диагностической гистероскопии для подтверждения пригодности для нашего исследования мы предложим 13-недельный курс лечения УПА по 5 мг в день.

Через месяц после прекращения лечения исследователи проведут еще одно ТВУЗИ и диагностическую гистероскопию, а также биопсию эндометрия для оценки состояния эндометрия и матки и проведут дополнительный цикл ЭКО с использованием того же протокола стимуляции, что и во время непосредственного цикла, предшествующего УПА. курс лечения.

Данные:

Демографические данные - Возраст, ИМТ. Акушерские данные - Gravida, para. Гинекологические данные - Гормональный профиль, размер матки, признаки миомы (расположение, размер), признаки бесплодия (длительность, причина), прошлые переменные стимуляции и лечения ЭКО.