IVF-resultat efter behandling med ulipristalacetat för myomatös livmoder efter minst ett IVF-fel

Ulipristalacetat - Studiedesign

Introduktion:

Leiomyom är väletablerade faktorer som påverkar fertiliteten. Nyckelfaktorn för fertilitetsstörning är myomets placering och inte dess storlek. Förekomsten av subserosala myom har länge varit känt för att minska fertiliteten i motsats till subserosala myom som inte förändrar fertiliteten. Effekten av intramurala myom på fertiliteten är fortfarande ett mysterium.

Dessa fynd beskrevs bäst i en metaanalys av 23 studier:

• Utan hänsyn till platsen har kvinnor med myom en lägre chans för pågående graviditet eller levande födsel (RR 0,7, 95 % KI 0,59-0,83) och en större chans för spontan abort (RR 1,68, 95 % KI 1,37-2,05).
• Kvinnor med myom som var submukosala eller intramurala med en intrakavitär komponent var mindre benägna att bli gravida (RR 0,36, 95 % KI 0,18-0,74) och mer benägna att få en spontan abort (RR 1,7, 95 % KI 1,4-2,1).
• Bilden är mindre tydlig för kvinnor med intramurala myom. Totalt sett var det mindre benägna att bli gravida i studier av kvinnor med myom som inte förvrängde livmoderhålan (RR 0,81, 95 % KI 0,70-0,94), mindre sannolikhet att ha en pågående graviditet eller att föda en levande nyfödd (RR 0,7, 95 % KI 0,58-0,85) och mer benägna att få en spontan abort (RR 1,7, 95 % KI 1,2-2,5).
• Utöver dessa fynd hade kvinnor med hålrumsförvrängande myom som genomgick myomektomi en signifikant ökning av befruktningsfrekvensen (RR 2,03, 95 % CI 1,08-3,83).
• Det fanns inga signifikanta skillnader mellan kvinnor som hade myomektomi för intramurala myom och de som inte genomgick kirurgisk behandling, även om data för detta problem är ganska lam.

Ett annat starkt bevis för relevansen av intramurala myom för fertilitet kan hittas i en metaanalys som utvärderade sambandet mellan icke-kavitetsförvrängande intramurala myom och IVF-resultat, denna studie visar en signifikant minskning av levande födsel (RR 0,79, 95) % KI 0,70 -0,88) och klinisk graviditetsfrekvens (RR 0,85, 95 % KI 0,77 - 0,94) hos kvinnor med intramurala myom som inte stör håligheten jämfört med de utan myom, efter IVF-behandling.

Ulipristal:

Ulipristalacetat (UPA) är en selektiv progesteronreceptormodulator (SPRM) som ordineras för kvinnor med symtomatiska leiomyom. Få fas 3-studier genomfördes för att bevisa dess kliniska användning och effektivitet vid behandling av kvinnor som lider av myom.

• PEARL (PGL4001 Efficacy Assessment in Reduction of Symptoms Due to Uterine Leiomyomas) Jag var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (48 patienter i placeboarmen, 95 behandlade med en daglig dos på 5 mg och 94 med 10 mg UPA) bevisar att behandling med UPA 5 mg eller 10 mg en gång dagligen under en 13 veckors kur är effektiv för att kontrollera livmoderblödningar (91 % respektive 92 %) jämfört med placebo (19 %), P<0,001 för varje dos. Frekvensen av amenorré var 73 %, 82 % respektive 6 %. Medianförändringen i total myomvolym var -22 %, -12 % & +3 % (p=0,002 för 5 mg-gruppen och 0,006 för 10 mg-gruppen jämfört med placebogruppen).
• PEARL II var en dubbelblind non-inferioritetsstudie som jämförde UPA-behandling (5 mg eller 10 mg en gång dagligen) under 3 månader med IM Leuprolideacetat en gång i månaden 3,75 mg (97 patienter i 5 mg-armen, 103 i 10 mg-armen & 101 behandlad med Leuprolideacetat). Antalet livmoderblödningar var jämförbara mellan de tre grupperna - 90 %, 98 %, 89 %. Mediantiden till amenorré var 7 dagar, 5 dagar respektive 21 dagar. Biverkningar i fråga om måttliga till svåra värmevallningar var mycket vanligare för kvinnor som behandlades med Leuprolideacetat - 40 % jämfört med de som behandlades med UPA (11 % för 5 mg-gruppen och 10 % för 10 mg-gruppen, p< 0,001 för båda grupperna).

I november 2014 gjorde Luyckx et al. publicerade en retrospektiv analys av en serie av 52 patienter från en vårdcentral (deltagare i PEARL II eller PEARL III) - av dessa patienter ville 21 bli gravida efter avslutad behandling - 15 av dem (71%) lyckades för totalt 18 graviditeter .

• Mediantiden för att bli gravid var 10 månader efter avslutad terapi.
• Två kvinnor som inte behövde myomektomi efter avslutad UPA-behandling uppnådde 3 av graviditeterna.
• 15 graviditeter var efter myomektomi (8 genom laparoskopi, 7 genom laparotomi).
• 6 av graviditeterna (6 av 18, 33 %) resulterade i tidig missad abort medan 12 av graviditeterna slutade i levande födslar av 13 barn. Den relativt höga andelen missfall kan relateras till kvinnornas ålder (median 36,4 år) och till hög andel IVF (3/6 missfall).
• Endast en av förlossningarna var en vaginal förlossning, 7 hade elektivt kejsarsnitt och 4 hade emergent kejsarsnitt.
• Det fanns ingen signifikant återväxt av myom under graviditeten.
• Det fanns bara en fosteranomali i denna kohort - hos en patient som behandlades med en ny UPA-kur medan hon redan var gravid (oväntat) - ett foster som visade höger ektopisk njure på den nedre polen av den vänstra njuren. En genomgång av graviditeter efter exponering för mifepriston för att framkalla abort eller UPA givet som akut preventivmedel visar ingen ytterligare risk för medfödda anomalier.

Selektiva progesteronreceptormodulatorer som UPA är välkända för att inducera endometriemodifiering känd som PAEC (Progesterone receptor modulators Associated Endometrial Changes) - dessa förändringar är godartade, icke-proliferativa och icke-fysiologiska. Detta histologiska mönster är uppenbart hos en stor andel kvinnor efter 13 veckors UPA-behandling (i PEARL I - 74,2 % av patienterna i 5 mg-gruppen och 70,4 % i 10 mg-gruppen; i PEARL II 65,1 % i 5 mg-gruppen grupp & 69,8 % bland de behandlade med 10 mg UPA). Endometriebiopsier tagna sex månader efter avslutad behandling visade återgång till normalt histologiskt endometrieutseende. I båda RCT:erna visade alla endometriebiopsier som tagits efter vecka 13 endast benigna förändringar förutom: (a) en patient efter 5 mg UPA-behandling vars prov visade enkel hyperplasi och (b) en patient i placebogruppen med komplex atypisk hyperplasi.

Hypotes:

Efter att ha granskat relevanta medicinska data antar utredarna att behandling av en kvinna med intramuralt myom som inte snedvrider livmoderhålan eller mestadels intramuralt med mindre än 50 % submukosal komponent med UPA under en 13 veckors kur skulle minska myomstorleken och förbättra hennes chans att bli gravid med IVF-behandling.

Material och metoder:

Studiedesign: En proof of concept prospektiv inte randomiserad studie. Patienterna: Cirka 20 kvinnor behandlade på vår fertilitets- och IVF-enhet efter minst ett IVF-fel, med mestadels intramuralt myom [klass 2-5 enligt FIGO-klassificeringssystem] i storleken >4 cm bekräftat av TVUS och diagnostisk hysteroskopi.

Efter amerikansk undersökning och diagnostisk hysteroskopi för att fastställa lämplighet för vår studie kommer vi att erbjuda en kur på 13 veckors behandling med UPA 5 mg per dag.

En månad efter avslutad behandling kommer utredarna att utföra ytterligare en TVUS-undersökning och diagnostisk hysteroskopi plus endometriebiopsi för att bedöma endometrie- och livmoderstatus och kommer att genomföra en ytterligare IVF-cykel med samma stimuleringsprotokoll som genomfördes under den omedelbara cykeln före UPA behandlingskurs.

Uppgifterna:

Demografisk data - Ålder, BMI. Obstetrisk data - Gravida, para. Gynekologiska data - Hormonal profil, livmoderns storlek, myom (plats, storlek), infertilitetsegenskaper (varaktighet, orsak), tidigare stimulering och IVF-behandlingsvariabler.