Resultado da fertilização in vitro após tratamento com acetato de ulipristal para útero miomatoso após pelo menos uma falha na fertilização in vitro

Acetato de Ulipristal - Desenho do estudo

Introdução:

Leiomiomas são fatores bem estabelecidos para afetar a fertilidade. O fator chave para a perturbação da fertilidade é a localização do mioma e não o seu tamanho. Há muito se sabe que a presença de miomas submucosos reduz a fertilidade, ao contrário dos miomas subserosos que não alteram a fertilidade. O efeito dos miomas intramurais na fertilidade ainda é um mistério.

Esses achados foram melhor descritos em uma meta-análise de 23 estudos:

• Independentemente da localização, as mulheres com miomas têm menor chance de gravidez contínua ou nascimento vivo (RR 0,7, IC 95% 0,59-0,83) e maior chance de aborto espontâneo (RR 1,68, IC 95% 1,37-2,05).
• Mulheres com miomas que eram submucosos ou intramurais com um componente intracavitário eram menos propensas a engravidar (RR 0,36, IC 95% 0,18-0,74) e mais probabilidade de ter um aborto espontâneo (RR 1,7, IC 95% 1,4-2,1).
• A imagem é menos clara para mulheres com miomas intramurais. No geral, estudos de mulheres com miomas que não distorciam a cavidade uterina eram menos propensos a engravidar (RR 0,81, IC 95% 0,70-0,94), menos probabilidade de ter uma gravidez em andamento ou de dar à luz um recém-nascido vivo (RR 0,7, IC 95% 0,58-0,85) e mais probabilidade de ter um aborto espontâneo (RR 1,7, IC 95% 1,2-2,5).
• Além desses achados, as mulheres com miomas que distorcem a cavidade que foram submetidas à miomectomia tiveram um aumento significativo na taxa de concepção (RR 2,03, IC 95% 1,08-3,83).
• Não houve diferenças significativas entre as mulheres que fizeram miomectomia para miomas intramurais e aquelas que não passaram por tratamento cirúrgico, embora os dados para essa questão sejam bastante insatisfatórios.

Outra forte evidência para a relevância dos miomas intramurais para a fertilidade pode ser encontrada em uma meta-análise que avaliou a associação entre miomas intramurais que não distorcem a cavidade e o resultado da fertilização in vitro, este estudo mostra uma diminuição significativa no nascido vivo (RR 0,79, 95 % CI 0,70 -0,88) e taxa de gravidez clínica (RR 0,85, 95% CI 0,77 - 0,94) em mulheres com miomas intramurais que não distorcem a cavidade em comparação com aquelas sem miomas, após tratamento de fertilização in vitro.

Ulipristal:

O acetato de ulipristal (UPA) é um modulador seletivo do receptor de progesterona (SPRM) prescrito para mulheres com leiomiomas sintomáticos. Poucos estudos de fase 3 foram conduzidos para comprovar seu uso clínico e eficácia no tratamento de mulheres com miomas.

• PEARL (PGL4001 Efficacy Assessment in Reduction of Sintomas Due to Uterine Leiomiomas) I foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (48 pacientes no braço placebo, 95 tratados com dosagem diária de 5 mg e 94 com 10 mg de UPA) provando que o tratamento com UPA 5 mg ou 10 mg uma vez ao dia por 13 semanas é eficiente no controle do sangramento uterino (91% e 92%, respectivamente) em comparação com placebo (19%), P<0,001 para cada dose. As taxas de amenorréia foram de 73%, 82% e 6%, respectivamente. A variação média no volume total dos miomas foi de -22%, -12% e +3% (p=0,002 para o grupo de 5 mg e 0,006 para o grupo de 10 mg em comparação com o grupo placebo).
• PEARL II foi um estudo duplo-cego de não inferioridade comparando o tratamento com UPA (5 mg ou 10 mg uma vez ao dia) por 3 meses com acetato de leuprolida IM uma vez por mês 3,75 mg (97 pacientes no braço de 5 mg, 103 no braço de 10 mg e 101 tratado com acetato de leuprolida). As taxas de sangramento uterino foram comparáveis ​​entre os três grupos - 90%, 98%, 89%. Os tempos médios de amenorréia foram 7 dias, 5 dias, 21 dias - respectivamente. Os efeitos adversos na questão de ondas de calor moderadas a graves foram muito mais comuns em mulheres tratadas com acetato de leuprolida - 40% em comparação com aquelas tratadas com UPA (11% para o grupo de 5 mg e 10% para o grupo de 10 mg, p< 0,001 para ambos os grupos).

Em novembro de 2014 Luyckx et al. publicaram uma análise retrospectiva de uma série de 52 pacientes de um centro médico (participantes do PEARL II ou PEARL III) - dessas pacientes, 21 desejavam engravidar após o término do tratamento - 15 delas (71%) tiveram sucesso em um total de 18 gestações .

• O tempo médio para conceber foi de 10 meses após a conclusão da terapia.
• Duas mulheres que não precisaram de miomectomia após a conclusão do tratamento com UPA conseguiram 3 das gestações.
• 15 gestações foram após miomectomia (8 por laparoscopia, 7 por laparotomia).
• 6 das gestações (6 de 18, 33%) resultaram em aborto retido precocemente, enquanto 12 das gestações terminaram com 13 bebês nascidos vivos. A proporção relativamente alta de aborto espontâneo pode estar relacionada à idade das mulheres (mediana 36,4 anos) e à alta proporção de fertilização in vitro (3/6 abortos espontâneos).
• Apenas um dos partos foi vaginal, 7 tiveram cesariana eletiva e 4 tiveram cesariana de emergência.
• Não houve rebrota significativa de miomas durante a gravidez.
• Houve apenas uma anomalia fetal nesta coorte - em uma paciente que foi tratada por um novo curso de UPA enquanto ela já estava grávida (inesperadamente) - um feto apresentando rim direito ectópico no polo inferior do rim esquerdo. Uma revisão de gestações após exposição a mifepristona para induzir aborto ou UPA administrado como contracepção de emergência não mostra risco adicional de anomalias congênitas.

Os moduladores seletivos do receptor de progesterona, como UPA, são bem conhecidos por induzir modificações endometriais conhecidas como PAEC (moduladores de receptores de progesterona associados a alterações endometriais) - essas alterações são benignas, não proliferativas e não fisiológicas. Este padrão histológico é aparente em uma grande proporção de mulheres após 13 semanas de tratamento com UPA (no PEARL I - 74,2% dos pacientes no grupo de 5 mg e 70,4% no grupo de 10 mg; no PEARL II 65,1% no grupo de 5 mg grupo e 69,8% entre os tratados com 10 mg de UPA). Biópsias endometriais realizadas seis meses após o término do tratamento mostraram retorno à aparência histológica normal do endométrio. Em ambos os RCTs, todos os exames de biópsia endometrial realizados após a semana 13 mostraram apenas alterações benignas, exceto: (a) um paciente após o tratamento com 5 mg de UPA cujo espécime mostrou hiperplasia simples e (b) um paciente no grupo placebo com hiperplasia atípica complexa.

Hipótese:

Depois de revisar os dados médicos relevantes, os investigadores assumem que o tratamento de uma mulher com mioma intramural que não distorce a cavidade uterina ou principalmente intramural com menos de 50% de componente submucoso com UPA por um curso de 13 semanas reduziria o tamanho do mioma e melhoraria sua chance de conceber por Tratamento de fertilização in vitro.

Materiais e Métodos:

Desenho do estudo: Uma prova de conceito estudo prospectivo não randomizado. Os pacientes: Cerca de 20 mulheres tratadas em nossa unidade de fertilidade e fertilização in vitro após pelo menos uma falha de fertilização in vitro, principalmente com mioma intramural [classe 2-5 pelo sistema de classificação FIGO] no tamanho de> 4 cm confirmado por TVUS e histeroscopia diagnóstica.

Após exame de US e histeroscopia diagnóstica para verificar a adequação para nosso estudo, ofereceremos um tratamento de 13 semanas com UPA 5 mg por dia.

Um mês após o término do tratamento, os investigadores realizarão outro exame de TVUS e histeroscopia diagnóstica mais biópsia endometrial para avaliar o estado endometrial e uterino e conduzirão um ciclo adicional de fertilização in vitro, usando o mesmo protocolo de estimulação realizado durante o ciclo imediato anterior à UPA curso de tratamento.

Os dados:

Dados demográficos - Idade, IMC. Dados obstétricos - Gravida, para. Dados ginecológicos - Perfil hormonal, tamanho do útero, características dos miomas (localização, tamanho), características da infertilidade (duração, causa), estimulação anterior e variáveis ​​do tratamento de fertilização in vitro.