Esito della fecondazione in vitro dopo il trattamento con ulipristal acetato per utero miomatoso dopo almeno un fallimento della fecondazione in vitro

Acetato di Ulipristal - Disegno dello studio

Introduzione:

I leiomiomi sono fattori ben consolidati che influenzano la fertilità. Il fattore chiave per i disturbi della fertilità è la posizione del fibroma e non la sua dimensione. È noto da tempo che la presenza di fibromi sottomucosi riduce la fertilità rispetto ai fibromi sottosierosi che non alterano la fertilità. L'effetto dei fibromi intramurali sulla fertilità è ancora un mistero.

Questi risultati sono stati meglio descritti in una meta-analisi di 23 studi:

• Indipendentemente dalla posizione, le donne con fibromi hanno una minore possibilità di gravidanza in corso o parto vivo (RR 0,7, 95% CI 0,59-0,83) e una maggiore possibilità di aborto spontaneo (RR 1,68, IC 95% 1,37-2,05).
• Le donne con fibromi sottomucosi o intramurali con una componente intracavitaria avevano meno probabilità di rimanere incinta (RR 0,36, 95% CI 0,18-0,74) e più probabilità di avere un aborto spontaneo (RR 1.7, 95% CI 1.4-2.1).
• Il quadro è meno chiaro per le donne con fibromi intramurali. Nel complesso, gli studi su donne con fibromi che non distorcevano la cavità uterina avevano meno probabilità di rimanere incinta (RR 0,81, 95% CI 0,70-0,94), meno probabilità di avere una gravidanza in corso o di partorire un neonato vivo (RR 0,7, IC 95% 0,58-0,85) e più probabilità di avere un aborto spontaneo (RR 1.7, 95% CI 1.2-2.5).
• Oltre a questi risultati, le donne con fibromi che distorcono la cavità sottoposte a miomectomia hanno avuto un aumento significativo del tasso di concepimento (RR 2,03, 95% CI 1,08-3,83).
• Non ci sono state differenze significative tra le donne che hanno subito la miomectomia per fibromi intramurali e quelle che non hanno subito un trattamento chirurgico, sebbene i dati per questo problema siano piuttosto scarsi.

Un'altra forte evidenza della rilevanza dei fibromi intramurali per la fertilità può essere trovata in una meta-analisi che ha valutato l'associazione tra fibromi intramurali non distorsivi della cavità ed esito della fecondazione in vitro, questo studio mostra una significativa diminuzione dei nati vivi (RR 0,79, 95 % CI 0,70 -0,88) e tasso di gravidanza clinica (RR 0,85, 95% CI 0,77 - 0,94) nelle donne con fibromi intramurali non distorsivi della cavità rispetto a quelli senza fibromi, dopo il trattamento di fecondazione in vitro.

Ulipristal:

Ulipristal acetato (UPA) è un modulatore selettivo del recettore del progesterone (SPRM) prescritto per le donne con leiomiomi sintomatici. Sono stati condotti pochi studi di fase 3 per dimostrarne l'uso clinico e l'efficacia nel trattamento delle donne affette da fibromi.

• PEARL (PGL4001 Efficacy Assessment in Reduction of Syntoms Due to Uterine Leiomiomas) I era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (48 pazienti nel braccio placebo, 95 trattati con dosaggio giornaliero di 5 mg e 94 con 10 mg di UPA) dimostrando che il trattamento con UPA 5 mg o 10 mg una volta al giorno per un ciclo di 13 settimane è efficace nel controllare il sanguinamento uterino (rispettivamente 91% e 92%) rispetto al placebo (19%), P<0,001 per ciascuna dose. I tassi di amenorrea erano rispettivamente del 73%, 82% e 6%. La variazione mediana del volume totale del fibroma è stata di -22%, -12% e +3% (p=0,002 per il gruppo 5 mg e 0,006 per il gruppo 10 mg rispetto al gruppo placebo).
• PEARL II è stato uno studio di non inferiorità in doppio cieco che ha confrontato il trattamento UPA (5 mg o 10 mg una volta al giorno) per 3 mesi con una somministrazione mensile IM Leuprolide acetato 3,75 mg (97 pazienti nel braccio 5 mg, 103 nel braccio 10 mg e 101 trattato con Leuprolide acetato). I tassi di sanguinamento uterino erano comparabili tra i tre gruppi: 90%, 98%, 89%. I tempi mediani per l'amenorrea sono stati rispettivamente di 7 giorni, 5 giorni e 21 giorni. Gli effetti avversi in materia di vampate di calore da moderate a gravi erano molto più comuni per le donne trattate con Leuprolide acetato - 40% rispetto a quelle trattate con UPA (11% per il gruppo 5 mg e 10% per il gruppo 10 mg, p< 0,001 per entrambi i gruppi).

Nel novembre 2014 Luyckx et al. ha pubblicato un'analisi retrospettiva di una serie di 52 pazienti di un centro medico (partecipanti a PEARL II o PEARL III) - di questi pazienti, 21 desideravano concepire al termine del trattamento - 15 di loro (71%) hanno avuto successo per un totale di 18 gravidanze .

• Il tempo mediano per concepire era di 10 mesi dopo il completamento della terapia.
• Due donne che non hanno avuto bisogno di miomectomia dopo il completamento del trattamento UPA hanno ottenuto 3 gravidanze.
• 15 gravidanze erano dopo miomectomia (8 per laparoscopia, 7 per laparotomia).
• 6 delle gravidanze (6 su 18, 33%) hanno portato a un mancato aborto precoce, mentre 12 delle gravidanze si sono concluse con la nascita di 13 bambini. Il rapporto relativamente elevato di aborti spontanei può essere correlato all'età delle donne (mediana 36,4 anni) e all'elevata percentuale di fecondazione in vitro (3/6 aborti spontanei).
• Solo uno dei parti è stato un parto vaginale, 7 hanno avuto un parto cesareo elettivo e 4 hanno avuto un taglio cesareo emergente.
• Non c'era significativa ricrescita del fibroma durante la gravidanza.
• C'era solo un'anomalia fetale in questa coorte - in una paziente trattata con un nuovo ciclo UPA mentre era già incinta (inaspettatamente) - un feto che mostrava un rene destro ectopico sul polo inferiore del rene sinistro. Una revisione delle gravidanze dopo l'esposizione al mifepristone per indurre l'aborto o l'UPA somministrato come contraccezione d'emergenza non mostra alcun rischio aggiuntivo di anomalie congenite.

I modulatori selettivi del recettore del progesterone come l'UPA sono ben noti per indurre modifiche endometriali note come PAEC (Modificazioni endometriali associate ai modulatori del recettore del progesterone) - questi cambiamenti sono benigni, non proliferativi e non fisiologici. Questo quadro istologico è evidente in un'ampia percentuale di donne dopo 13 settimane di trattamento con UPA (in PEARL I - 74,2% dei pazienti nel gruppo 5 mg e 70,4% nel gruppo 10 mg; in PEARL II 65,1% nel gruppo 5 mg gruppo e 69,8% tra i trattati con 10 mg di UPA). Le biopsie endometriali effettuate sei mesi dopo l'interruzione del trattamento hanno mostrato un ritorno al normale aspetto istologico dell'endometrio. In entrambi gli RCT tutti gli esami di biopsia endometriale effettuati dopo la settimana 13 hanno mostrato solo cambiamenti benigni tranne: (a) un paziente dopo il trattamento con 5 mg di UPA il cui campione mostrava iperplasia semplice e (b) un paziente nel gruppo placebo con iperplasia atipica complessa.

Ipotesi:

Dopo aver esaminato i dati medici pertinenti, i ricercatori presumono che il trattamento di una donna con fibroma intramurale che non distorce la cavità uterina o principalmente intramurale con meno del 50% di componente sottomucosa con UPA per un corso di 13 settimane ridurrebbe la dimensione del fibroma e migliorerebbe la sua possibilità di concepire entro Trattamento di fecondazione in vitro.

Materiali e metodi:

Disegno dello studio: uno studio prospettico non randomizzato di prova del concetto. I pazienti: Circa 20 donne trattate nella nostra unità di fertilità e fecondazione in vitro dopo almeno un fallimento della fecondazione in vitro, con fibroma prevalentemente intramurale [classe 2-5 secondo il sistema di classificazione FIGO] di dimensioni >4 cm confermato da TVUS e isteroscopia diagnostica.

Dopo l'esame ecografico e l'isteroscopia diagnostica per accertare l'idoneità al nostro studio, offriremo un ciclo di 13 settimane di trattamento con UPA 5 mg al giorno.

Un mese dopo la cessazione del trattamento, gli investigatori eseguiranno un altro esame TVUS e isteroscopia diagnostica più biopsia endometriale al fine di valutare lo stato endometriale e uterino e condurranno un ulteriore ciclo di fecondazione in vitro, utilizzando lo stesso protocollo di stimolazione intrapreso durante il ciclo immediato precedente all'UPA corso di trattamento.

I dati:

Dati demografici - Età, BMI. Dati ostetrici - Gravida, par. Dati ginecologici - Profilo ormonale, dimensioni dell'utero, caratteristiche dei fibromi (posizione, dimensione), caratteristiche dell'infertilità (durata, causa), stimolazione passata e variabili del trattamento IVF.