Reprometabolsk syndrom medierer subfertilitet ved fedme

Før noen av de velkjente bivirkningene i svangerskapet2,3, forårsaker fedme en relativt hypogonadotrop hypogonadal fenotype. Redusert LH, FSH, østradiol (E2) og progesteron sekresjon er godt dokumentert under menstruasjonssyklusene til overvektige kvinner sammenlignet med normalvektige kvinner (NWW).4,5. Redusert gonadotropinsekresjon assosiert med fedme er relatert til redusert hypofysefølsomhet for GnRH6. Denne reduksjonen i hypofysefølsomhet antyder mediering av sirkulerende faktorer som cytokiner, insulin eller andre pro-inflammatoriske signaler som er kjent for å være forhøyet ved fedme. Vi har nylig oppdaget at kombinasjonen av hyperinsulinemi og sirkulerende frie fettsyrer (FFA), men ingen av midlene alene, kan akutt redusere gonadotropinsekresjonen i NWW så vel som menn, og etablerer en direkte årsakssammenheng for den sentrale hypotesen i dette forslaget: at kronisk hypofysesuppresjon medierer delvis fedmerelatert subfertilitet. Vår arbeidsmodell er at kombinasjonen av overflødig, muligens pro-inflammatorisk (omega-6) sirkulerende FFAer og insulinresistens assosiert med fedme, forårsaker redusert hypofysefølsomhet for GnRH, med et resulterende relativt kjønnssteroidunderskudd som ytterligere forverrer den overvektige fenotypen. Vi har kalt denne fenotypen det reprometabolske syndromet. Vi foreslår å undersøke sammenhengene mellom fedme, reproduktiv dysfunksjon og metabolsk dysfunksjon på en mekanistisk måte. Vi vil indusere den hypogonadotrope hypogonadale fenotypen av fedme i NWW, som vil bli primert med en høyfettdiett (HFD) designet for å øke sirkulerende FFAer og produsere kortsiktig insulinresistens og høyere insulinnivåer.1,7-11 Før og etter priming vil vi teste de additive effektene av lipidoverskudd, insulin og betennelse på reproduktive og metabolske akser.