Reprometaboliskt syndrom förmedlar subfertilitet vid fetma

Innan någon av de välkända biverkningarna under graviditeten2,3 orsakar fetma en relativt hypogonadotrop hypogonadal fenotyp. Minskad utsöndring av LH, FSH, östradiol (E2) och progesteron är väl dokumenterad under menstruationscyklerna hos överviktiga kvinnor jämfört med normalviktiga kvinnor (NWW).4,5. Minskad gonadotropinsekretion associerad med fetma är relaterad till minskad hypofyskänslighet för GnRH6. Denna minskning av hypofyskänslighet antyder mediering genom cirkulerande faktorer såsom cytokiner, insulin eller andra pro-inflammatoriska signaler som är kända för att vara förhöjda vid fetma. Vi har nyligen upptäckt att kombinationen av hyperinsulinemi och cirkulerande fria fettsyror (FFA), men inget av medlet ensamt, kan akut minska gonadotropinsekretionen hos NWW såväl som män, vilket etablerar ett direkt orsakssamband för den centrala hypotesen i detta förslag: att kronisk hypofysuppression förmedlar delvis fetmarelaterad subfertilitet. Vår arbetsmodell är att kombinationen av överskott, möjligen pro-inflammatoriska (omega-6) cirkulerande FFAs och insulinresistens i samband med fetma, orsakar minskad hypofyskänslighet för GnRH, med ett resulterande relativt sexsteroidbrist som ytterligare förvärrar den feta fenotypen. Vi har kallat denna fenotyp för det reprometabola syndromet. Vi föreslår att undersöka sambanden mellan fetma, reproduktiv dysfunktion och metabolisk dysfunktion på ett mekanistiskt sätt. Vi kommer att inducera den hypogonadotropa hypogonadala fenotypen av fetma i NWW, som kommer att förberedas med en fettrik diet (HFD) utformad för att öka cirkulerande FFA och producera kortvarig insulinresistens och högre insulinnivåer.1,7-11 Före och efter priming kommer vi att testa de additiva effekterna av lipidöverskott, insulin och inflammation på de reproduktiva och metaboliska axlarna.