La sindrome riprometabolica media la subfertilità nell'obesità

Prima di qualsiasi noto effetto avverso in gravidanza2,3, l'obesità causa un fenotipo ipogonadico relativamente ipogonadotropo. La riduzione della secrezione di LH, FSH, estradiolo (E2) e progesterone è ben documentata durante i cicli mestruali delle donne obese rispetto alle donne di peso normale (NWW).4,5. La ridotta secrezione di gonadotropine associata all'obesità è correlata alla ridotta sensibilità ipofisaria al GnRH6. Questa riduzione della sensibilità ipofisaria suggerisce la mediazione di fattori circolanti come citochine, insulina o altri segnali pro-infiammatori noti per essere elevati nell'obesità. Abbiamo recentemente scoperto che la combinazione di iperinsulinemia e acidi grassi liberi circolanti (FFA), ma nessuno dei due agenti da solo, può ridurre in modo acuto la secrezione di gonadotropine in NWW così come negli uomini, stabilendo un nesso causale diretto per l'ipotesi centrale di questa proposta: quella cronica la soppressione ipofisaria media parzialmente la subfertilità correlata all'obesità. Il nostro modello di lavoro è che la combinazione di FFA circolanti in eccesso, possibilmente pro-infiammatori (omega-6) e resistenza all'insulina associata all'obesità, causa una ridotta sensibilità ipofisaria al GnRH, con un conseguente deficit relativo di steroidi sessuali che esacerba ulteriormente il fenotipo obeso. Abbiamo chiamato questo fenotipo sindrome riprometabolica. Proponiamo di esaminare le interrelazioni tra obesità, disfunzione riproduttiva e disfunzione metabolica in modo meccanicistico. Indurremo il fenotipo ipogonadotropo ipogonadico dell'obesità in NWW, che sarà innescato con una dieta ricca di grassi (HFD) progettata per aumentare gli FFA circolanti e produrre insulino-resistenza a breve termine e livelli di insulina più elevati.1,7-11 Prima e dopo il priming, testeremo gli effetti additivi dell'eccesso di lipidi, dell'insulina e dell'infiammazione sugli assi riproduttivo e metabolico.