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Síndrome Reprometabólica Media a Infertilidade na Obesidade

10 de fevereiro de 2026 atualizado por: University of Colorado, Denver
A obesidade desempenha um papel adverso em todas as fases da concepção e gravidez e evidências crescentes implicam hipogonadismo hipogonadotrófico relativo e secreção reduzida de hormônios do ciclo menstrual como prováveis ​​contribuintes para o fenótipo de subfertilidade e possíveis contribuintes para complicações da gravidez e a origem do desenvolvimento de doenças adultas, como diabetes e doenças cardiovasculares. Este estudo será a primeira investigação abrangente a unir os padrões de hiperinsulinemia, hiperlipidemia e inflamação, característicos da obesidade e do hipogonadotropismo hipogonadotrófico relativo causado pela obesidade e seus potenciais resultados reprodutivos adversos. As descobertas dos investigadores serão usadas para informar uma intervenção clínica subsequente para otimizar os resultados reprodutivos para mulheres obesas e seus filhos.

Visão geral do estudo

Status

Ativo, não recrutando

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Antes de qualquer um dos efeitos adversos bem conhecidos na gravidez2,3, a obesidade causa um fenótipo hipogonadal relativamente hipogonadotrófico. A redução da secreção de LH, FSH, estradiol (E2) e progesterona é bem documentada durante os ciclos menstruais de mulheres obesas em comparação com mulheres com peso normal (NWW).4,5. A diminuição da secreção de gonadotrofinas associada à obesidade está relacionada à redução da sensibilidade da hipófise ao GnRH6. Essa redução na sensibilidade hipofisária sugere mediação por fatores circulantes, como citocinas, insulina ou outros sinais pró-inflamatórios conhecidos por serem elevados na obesidade. Descobrimos recentemente que a combinação de hiperinsulinemia e ácidos graxos livres circulantes (FFAs), mas nenhum agente sozinho, pode diminuir agudamente a secreção de gonadotrofina em NWW, bem como em homens, estabelecendo uma ligação causal direta para a hipótese central desta proposta: que a a supressão hipofisária medeia parcialmente a subfertilidade relacionada à obesidade. Nosso modelo de trabalho é que a combinação de excesso, possivelmente pró-inflamatório (ômega-6) FFAs circulantes e resistência à insulina associada à obesidade, causa diminuição da sensibilidade da hipófise ao GnRH, resultando em um déficit relativo de esteroides sexuais que exacerba ainda mais o fenótipo obeso. Chamamos esse fenótipo de síndrome reprometabólica. Propomos examinar as inter-relações entre obesidade, disfunção reprodutiva e disfunção metabólica de forma mecanicista. Induziremos o fenótipo hipogonadotrófico hipogonadal de obesidade em NWW, que será preparado com uma dieta rica em gordura (HFD) projetada para aumentar os FFAs circulantes e produzir resistência à insulina a curto prazo e níveis mais altos de insulina.1,7-11 Antes e depois do priming, testaremos os efeitos aditivos do excesso lipídico, da insulina e da inflamação nos eixos reprodutivo e metabólico.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

84

Estágio

  • Não aplicável

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • University of Colorado Denver

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

14 anos a 34 anos (Adulto)

Aceita Voluntários Saudáveis

Sim

Descrição

Critério de inclusão:

  • Índice de Massa Corporal (IMC) pelo menos 18, mas inferior a 25 kg/m2
  • Sem história de doença crônica que afete a produção, o metabolismo ou a depuração de hormônios
  • Nenhum uso de medicamentos conhecidos por alterar ou interagir com os hormônios reprodutivos ou o metabolismo da insulina (por exemplo, tiazolidinedionas, metformina)
  • Nenhum uso de hormônios reprodutivos dentro de 3 meses após a inscrição
  • Níveis normais de prolactina e hormônio estimulante da tireoide na triagem
  • História de ciclos menstruais regulares a cada 25-35 dias
  • Uso de um método confiável de contracepção (esterilização do parceiro feminino ou masculino; dispositivo intra-uterino (DIU); abstinência; diafragma)
  • Hemoglobina normal A1c
  • Triagem de hemoglobina >11gm/dl

Critério de exclusão:

  • As mulheres com uma avaliação dietética basal indicativa de >35% de consumo diário de calorias provenientes de gordura (conforme calculado com base na pesquisa de triagem inicial) serão excluídas, pois o impacto de aumentar a ingestão de gordura na dieta pode ser mínimo.
  • Mulheres com triglicerídeos em jejum >300mg/dl na triagem serão excluídas, pois podem estar em risco de elevação aguda de triglicerídeos e até mesmo pancreatite se colocadas em uma dieta rica em gordura
  • Incapacidade de cumprir o protocolo. Serão excluídos os indivíduos que viajam com frequência, ou que fazem a maior parte das refeições fora de casa, pois será difícil ou impossível cumprir a dieta, recolher as caixas de comida, etc.
  • Como altas proporções de gordura láctea serão necessárias para atingir 48% de calorias provenientes de gordura na dieta, veganos e indivíduos intolerantes à lactose serão excluídos.
  • Serão excluídas mulheres grávidas ou mulheres que planejam engravidar.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Ciência básica
  • Alocação: Não randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Comparador Ativo: Objetivo 1-Administração de FFA em um modelo agudo

Reprodução do fenótipo reprodutivo da obesidade em mulheres com peso normal (NWW) por:

1) infundir insulina e ácidos graxos livres (FFAs) em experimentos de curto prazo e medir a pulsatilidade da gonadotropina e a resposta hipofisária do GnRH avaliar tanto a supressão da lipólise quanto a produção hepática de glicose.
Medicamento: Insulina
Outros nomes:
  • Humulina
Medicamento: Heparina
Outros nomes:
  • anticoagulante
Medicamento: Intralipid
Outros nomes:
  • Ácido Graxo Livre
Medicamento: Dextrose
Outros nomes:
  • d-glicose
Medicamento: GnRH
Outros nomes:
  • acetato de gonadorelina
Experimental: Objetivo 2-Clamp euglicêmico hiperinsulinêmico após administração crônica de dieta

Avaliação das ações glicorreguladoras e antilipolíticas da insulina com um Clamp Euglicêmico Hiperinsulinêmico de 2 estágios (HEC) para avaliar a supressão da lipólise e a produção hepática de glicose.

Indução de um modelo crônico da síndrome reprometabólica pela administração de uma dieta eucalórica que é relativamente rica em ácidos graxos ômega-6 pró-inflamatórios e pobre em ácidos graxos ômega-3 anti-inflamatórios (dieta rica em gordura; HFD) por um mês enquanto monitora a gonadotrofina pulsatilidade e excreção urinária diária de hormônios reprodutivos.
Medicamento: Insulina
Outros nomes:
  • Humulina
Medicamento: Heparina
Outros nomes:
  • anticoagulante
Medicamento: Dextrose
Outros nomes:
  • d-glicose
Medicamento: GnRH
Outros nomes:
  • acetato de gonadorelina
Procedimento: Pinça euglicêmica hiperinsulinêmica
Outros nomes:
  • HEC

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Mudança na amplitude do pulso de LH antes e depois da administração aguda ou crônica de FFA
Prazo: Primeiras 4 horas do estudo de amostragem de sangue frequente antes e depois da administração de FFA
Amplitude de Pulso do Hormônio Luteinizante LH antes e após a administração de FFAs. Esta é uma medida da sessão de amostragem de sangue frequente pós-suplementação e da sessão de linha de base.
Primeiras 4 horas do estudo de amostragem de sangue frequente antes e depois da administração de FFA
Alteração na quantidade de estado estacionário de glicose metabolizada na taxa de infusão de insulina definida em condições euglicêmicas
Prazo: 30 minutos
O desfecho primário será M, que representa a quantidade estável de glicose metabolizada na taxa de infusão de insulina definida em condições euglicêmicas, que é igual à glicose infundida quando o participante está euglicêmico durante o segundo estágio do HEC49. Os 30 minutos finais do período de fixação serão considerados em estado estacionário. As concentrações de glicose serão determinadas com o método da glicose oxidase (Beckman Glucose Analyzer 2; Beckman Instruments, Fullerton, CA), enquanto os métodos ELISA serão usados ​​para medições de insulina (Alpco, Salem, NH).
30 minutos

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Alterações na frequência de pulso de gonadotrofina
Prazo: 4 horas
O investigador irá comparar as alterações na frequência de pulso de gonadotrofina (para LH, e se pudermos detectar pulsos de FSH distintos, também compararemos FSH), média de LH e FSH e cinética de LH e, se possível, FSH, antes e depois da intervenção , conforme relatado anteriormente
4 horas
Alteração no parâmetro médio de FSH antes e depois da administração aguda ou crônica de FFA
Prazo: Antes e depois da administração do FFA
Os parâmetros de FSH serão comparados entre os estudos de não intervenção e de intervenção para ambos os objetivos, conforme descrito acima para pulsatilidade de gonadotrofina. O investigador irá comparar o FSH médio, pois a pulsatilidade do FSH é menos óbvia do que o LH.
Antes e depois da administração do FFA
Medições de glicose antes e depois da administração de FFA.
Prazo: 60 minutos durante HEC
A glicose será medida pelos laboratórios CTRC antes e após a administração de FFA.
60 minutos durante HEC
Comparação de lipídios de hemácias antes e depois da administração de FFA
Prazo: 30 minutos durante o HEC
Os lipídios das hemácias também serão comparados, já que o investigador prevê que a HFD resultará em aumento de FFAs ricos em ômega-6 e menos FFAs em ômega-3
30 minutos durante o HEC
Comparação de composição corporal DEXA
Prazo: 5 meses antes e depois da intervenção.
A composição corporal DEXA será medida antes e depois da intervenção.
5 meses antes e depois da intervenção.
Mudança na resposta do GnRH antes e depois da administração aguda ou crônica de AGL
Prazo: Após a administração de GnRH em cada FSS, antes e depois da administração aguda e crônica de AGL, foi avaliada por até 4 horas.
A resposta do GnRH será comparada entre o estudo de não intervenção e de intervenção conforme descrito acima para pulsatilidade da gonadotrofina. O investigador usou métodos de área sob a curva para determinar a resposta do LH ao GnRH exógeno e utilizará a mesma metodologia que o investigador fez no passado.
Após a administração de GnRH em cada FSS, antes e depois da administração aguda e crônica de AGL, foi avaliada por até 4 horas.
Perfis hormonais urinários antes, durante e após a administração de dieta alta.
Prazo: Os ensaios urinários serão medidos para 4 ciclos menstruais (aproximadamente 4 meses ou 115 dias)
Os perfis hormonais urinários serão avaliados durante todo o ciclo antes e dois ciclos após o início da HFD usando parâmetros do ciclo menstrual descrito anteriormente, adequados para determinações de hormônios urinários. O pico de LH será determinado para todos os ciclos que demonstram um incremento de progesterona consistente com a ovulação. Os comprimentos de fase folicular e lútea serão calculados, assim como o ciclo folicular, lútea e todo o ciclo integrado, FSH, E1C e Progesterona. A medição é a mudança de valor da linha de base para 4 ciclos menstruais (aproximadamente 4 meses) após a linha de base.
Os ensaios urinários serão medidos para 4 ciclos menstruais (aproximadamente 4 meses ou 115 dias)

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

University of Colorado, Denver

Colaboradores

National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS)

Investigadores

  • Investigador principal: Nanette Santoro, MD, University of Colorado, Denver

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

1 de junho de 2016

Conclusão Primária (Real)

11 de dezembro de 2023

Conclusão do estudo (Estimado)

11 de dezembro de 2026

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

5 de janeiro de 2016

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

11 de janeiro de 2016

Primeira postagem (Estimado)

12 de janeiro de 2016

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

2 de março de 2026

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

10 de fevereiro de 2026

Última verificação

1 de fevereiro de 2026

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 15-1052
  • UL1TR001082 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

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