Reprometabool syndroom medieert subfertiliteit bij obesitas

Voorafgaand aan een van de bekende nadelige effecten tijdens de zwangerschap2,3, veroorzaakt obesitas een relatief hypogonadotroop hypogonadaal fenotype. Verminderde secretie van LH, FSH, oestradiol (E2) en progesteron is goed gedocumenteerd tijdens de menstruatiecyclus van vrouwen met obesitas in vergelijking met vrouwen met een normaal gewicht (NWW).4,5. Verminderde secretie van gonadotropine geassocieerd met obesitas is gerelateerd aan verminderde gevoeligheid van de hypofyse voor GnRH6. Deze vermindering van de gevoeligheid van de hypofyse suggereert bemiddeling door circulerende factoren zoals cytokines, insuline of andere pro-inflammatoire signalen waarvan bekend is dat ze verhoogd zijn bij obesitas. We hebben onlangs ontdekt dat de combinatie van hyperinsulinemie en circulerende vrije vetzuren (FFA's), maar geen van beide middelen alleen, de secretie van gonadotropine zowel bij NWW als bij mannen acuut kan verminderen, waardoor een direct oorzakelijk verband wordt gelegd voor de centrale hypothese van dit voorstel: dat chronische hypofyse-suppressie medieert gedeeltelijk aan obesitas gerelateerde subfertiliteit. Ons werkmodel is dat de combinatie van overtollige, mogelijk pro-inflammatoire (omega-6) circulerende FFA's en insulineresistentie geassocieerd met obesitas, verminderde gevoeligheid van de hypofyse voor GnRH veroorzaakt, met als gevolg een relatief tekort aan geslachtssteroïden dat het obese fenotype verder verergert. We hebben dit fenotype het reprometabool syndroom genoemd. We stellen voor om de onderlinge relaties tussen obesitas, reproductieve disfunctie en metabole disfunctie op een mechanistische manier te onderzoeken. We zullen het hypogonadotrope hypogonadale fenotype van obesitas induceren in NWW, die zal worden geprimed met een vetrijk dieet (HFD) dat is ontworpen om circulerende FFA's te verhogen en insulineresistentie op korte termijn en hogere insulinespiegels te produceren.1,7-11 Voor en na priming testen we de additieve effecten van een teveel aan lipiden, insuline en ontsteking op de reproductieve en metabole as.