Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Репрометаболический синдром опосредует снижение фертильности при ожирении

9 мая 2023 г. обновлено: University of Colorado, Denver
Ожирение играет неблагоприятную роль на каждом этапе зачатия и беременности, и появляется все больше свидетельств того, что относительный гипогонадотропный гипогонадизм и снижение секреции гормонов менструального цикла являются вероятными причинами фенотипа недостаточной фертильности и возможными причинами осложнений беременности и развития таких заболеваний у взрослых, как диабет. и сердечно-сосудистые заболевания. Это исследование будет первым всесторонним исследованием, которое свяжет воедино модели гиперинсулинемии, гиперлипидемии и воспаления, характерные для ожирения и вызванного ожирением относительного гипогонадотропного гипогонадотропизма и его потенциальных неблагоприятных репродуктивных последствий. Выводы исследователей будут использованы для информирования последующего клинического вмешательства с целью оптимизации репродуктивных исходов для женщин с ожирением и их потомства.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Перед любым из известных побочных эффектов во время беременности2,3 ожирение вызывает относительно гипогонадотропный гипогонадный фенотип. Снижение секреции ЛГ, ФСГ, эстрадиола (E2) и прогестерона хорошо задокументировано во время менструальных циклов у женщин с ожирением по сравнению с женщинами с нормальным весом (NWW)4,5. Снижение секреции гонадотропина, связанное с ожирением, связано со сниженной чувствительностью гипофиза к GnRH6. Это снижение чувствительности гипофиза предполагает опосредование циркулирующими факторами, такими как цитокины, инсулин или другие провоспалительные сигналы, которые, как известно, повышены при ожирении. Недавно мы обнаружили, что сочетание гиперинсулинемии и циркулирующих свободных жирных кислот (СЖК), но ни один из этих агентов в отдельности, не может резко снижать секрецию гонадотропина у СЗЖ, а также у мужчин, устанавливая прямую причинно-следственную связь для центральной гипотезы этого предложения: что хроническое подавление гипофиза частично опосредует снижение фертильности, связанное с ожирением. Наша рабочая модель заключается в том, что сочетание избытка, возможно, провоспалительных (омега-6) циркулирующих СЖК и резистентности к инсулину, связанной с ожирением, вызывает снижение чувствительности гипофиза к ГнРГ, что приводит к относительному дефициту половых стероидов, что еще больше усугубляет фенотип ожирения. Мы назвали этот фенотип репрометаболическим синдромом. Мы предлагаем исследовать взаимосвязь между ожирением, репродуктивной дисфункцией и метаболической дисфункцией механистически. Мы будем индуцировать гипогонадотропный гипогонадный фенотип ожирения у NWW, которым будет назначена диета с высоким содержанием жиров (HFD), предназначенная для увеличения циркулирующих свободных жирных кислот и создания краткосрочной резистентности к инсулину и более высоких уровней инсулина.1,7-11 До и после прайминга мы проверим аддитивные эффекты избытка липидов, инсулина и воспаления на репродуктивную и метаболическую оси.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

84

Фаза

  • Непригодный

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 16 лет до 36 лет (Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Да

Описание

Критерии включения:

  • Индекс массы тела (ИМТ) не менее 18, но менее 25 кг/м2
  • Отсутствие в анамнезе хронических заболеваний, влияющих на выработку гормонов, метаболизм или клиренс.
  • Запрещается использование лекарств, которые, как известно, изменяют или взаимодействуют с репродуктивными гормонами или метаболизмом инсулина (например, тиазолидиндионы, метформин)
  • Не использовать репродуктивные гормоны в течение 3 месяцев после зачисления
  • Нормальный уровень пролактина и тиреотропного гормона при скрининге
  • В анамнезе регулярные менструальные циклы каждые 25-35 дней.
  • Использование надежного метода контрацепции (женская или мужская стерилизация, внутриматочная спираль (ВМС), воздержание, диафрагма)
  • Нормальный гемоглобин A1c
  • Скрининг гемоглобина >11 г/дл

Критерий исключения:

  • Женщины с исходной оценкой диеты, указывающей на > 35% ежедневного потребления калорий из жиров (рассчитано на основе первоначального скринингового обследования), будут исключены, поскольку влияние увеличения потребления жиров в их рационе может быть минимальным.
  • Женщины с уровнем триглицеридов натощак >300 мг/дл при скрининге будут исключены, так как они могут подвергаться риску острого повышения уровня триглицеридов и даже панкреатита при соблюдении диеты с высоким содержанием жиров.
  • Невозможность соблюдения протокола. Лица, которые часто путешествуют или едят большую часть своей еды вне дома, будут исключены, поскольку им будет трудно или невозможно соблюдать диету, забирать коробки с едой и т. д.
  • Поскольку для получения 48% калорий из жира в рационе потребуется высокая доля молочного жира, веганы и лица с непереносимостью лактозы будут исключены.
  • Беременные женщины или женщины, планирующие забеременеть, будут исключены.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Фундаментальная наука
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Активный компаратор: Цель 1 – введение FFA в острой модели

Воспроизведение репродуктивного фенотипа ожирения у женщин с нормальным весом (NWW) с помощью:

1) введение инсулина и свободных жирных кислот (СЖК) в краткосрочных экспериментах и ​​измерение пульсации гонадотропина и реакции гипофиза на ГнРГ. оценивают как подавление липолиза, так и продукцию глюкозы печенью.
Лекарство: Инсулин
Другие имена:
  • Хумулин
Лекарство: Гепарин
Другие имена:
  • антикоагулянт
Лекарство: Интралипид
Другие имена:
  • Свободная жирная кислота
Лекарство: Декстроза
Другие имена:
  • d-глюкоза
Лекарство: ГнРГ
Другие имена:
  • гонадорелина ацетат
Экспериментальный: Цель 2-гиперинсулинемический эугликемический зажим после длительного применения диеты

Оценка глюкорегуляторного и антилиполитического действия инсулина с помощью двухэтапного гиперинсулинемического эугликемического зажима (HEC) для оценки как подавления липолиза, так и продукции глюкозы в печени.

Индуцирование хронической модели репрометаболического синдрома путем введения эукалорийной диеты с относительно высоким содержанием провоспалительных омега-6 жирных кислот и низким содержанием противовоспалительных омега-3 жирных кислот (диета с высоким содержанием жиров; HFD) в течение одного месяца при мониторинге гонадотропина. пульсация и суточная экскреция половых гормонов с мочой.
Лекарство: Инсулин
Другие имена:
  • Хумулин
Лекарство: Гепарин
Другие имена:
  • антикоагулянт
Лекарство: Декстроза
Другие имена:
  • d-глюкоза
Лекарство: ГнРГ
Другие имена:
  • гонадорелина ацетат
Процедура: Гиперинсулинемический эугликемический зажим
Другие имена:
  • ГЭК

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменение амплитуды пульса ЛГ до и после острого или хронического введения ФЖК
Временное ограничение: Первые 4 часа исследования частого забора крови до и после введения FFA
Амплитуда импульса ЛГ-лютеинизирующего гормона до и после введения СЖК. Это мера частого сеанса забора крови после приема добавок и базового сеанса.
Первые 4 часа исследования частого забора крови до и после введения FFA
Изменение в равновесном состоянии количества глюкозы, метаболизируемой при заданной скорости инфузии инсулина в эугликемических условиях
Временное ограничение: 30 минут
Первичным результатом будет M, который представляет собой устойчивое количество глюкозы, метаболизируемой при установленной скорости инфузии инсулина в условиях эугликемии, что равно количеству глюкозы, введенной, когда участник находится в эугликемическом состоянии во время второго этапа HEC49. Последние 30 минут периода зажима будут считаться устойчивым состоянием. Концентрации глюкозы будут определяться методом глюкозооксидазы (Beckman Glucose Analyzer 2; Beckman Instruments, Fullerton, CA), тогда как для измерения инсулина будут использоваться методы ELISA (Alpco, Salem, NH).
30 минут

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменения частоты пульса гонадотропина
Временное ограничение: 4 часа
Исследователь сравнит изменения частоты импульсов гонадотропина (для ЛГ, и если мы сможем обнаружить отдельные импульсы ФСГ, мы также сравним ФСГ), средние значения ЛГ и ФСГ и кинетику ЛГ и, если возможно, ФСГ до и после вмешательства. , как сообщалось ранее
4 часа
Изменение ответа ГнРГ до и после острого или хронического введения СЖК
Временное ограничение: После введения ГнРГ при каждом ФСС до и после острого и хронического введения СЖК.
Ответ ГнРГ будет сравниваться между исследованием без вмешательства и исследованием с вмешательством, как описано выше для пульсации гонадотропина. Исследователь использовал метод площади под кривой для определения реакции ЛГ на экзогенный ГнРГ и будет использовать ту же методологию, которую исследователь использовал в прошлом.
После введения ГнРГ при каждом ФСС до и после острого и хронического введения СЖК.
Изменение среднего параметра ФСГ до и после острого или хронического введения СЖК
Временное ограничение: До и после введения ФФА
Параметры ФСГ будут сравниваться между исследованиями без вмешательства и исследованиями с вмешательством для обеих целей, как описано выше для пульсации гонадотропина. Исследователь сравнит среднее значение ФСГ, поскольку пульсация ФСГ менее очевидна, чем ЛГ.
До и после введения ФФА
Профили гормонов мочи до, во время и после введения FFA.
Временное ограничение: Анализы мочи будут измеряться до, во время и после введения FFA.
Профили гормонов мочи будут оцениваться в течение всего цикла до и двух циклов после начала HFD с использованием ранее описанных параметров менструального цикла, подходящих для определения гормонов в моче42. Предполагаемый день овуляции, называемый Днем лютеинового перехода (DLT), будет определяться для всех циклов, демонстрирующих прирост простагландинов, соответствующий овуляции. Будут рассчитаны продолжительность фолликулярной и лютеиновой фаз, а также интегрированный фолликулярный, лютеиновый и полный цикл ЛГ, ФСГ, E1c и простагландин. Параметры цикла будут сравниваться с использованием смешанного дисперсионного анализа с повторными измерениями, если данные распределены нормально или могут быть преобразованы, чтобы соответствовать нормальному распределению, или, при необходимости, с помощью соответствующего непараметрического тестирования. Статистическая корректировка будет сделана для множественных сравнений потенциально ковариирующих гормонов.
Анализы мочи будут измеряться до, во время и после введения FFA.
Инсулиновое подавление липолиза до и после введения FFA.
Временное ограничение: 30 минут - во время HEC
Инсулин подавляет липолиз. Исследователь должен оценить, приводит ли воздействие HFD к ожидаемому нарушению действия инсулина на стадии низких доз (4 мЕд/м2/мин) ГЭК. Уровень глицерина в плазме будет измеряться основной лабораторией масс-спектрометрии CTRC Colorado Clinical Nutrition Research Unit. Скорость появления глицерина (GlycRA) будет определяться в течение последних 30 минут клэмп-теста с низкой дозой (4 мЕд/м2/мин) и высокой дозой (40 мЕд/м2/мин) с использованием нестационарного уравнения Стила. .
30 минут - во время HEC
Измерения инсулина до и после введения FFA.
Временное ограничение: 60 минут во время HEC
Уровень инсулина будет измеряться в лабораториях CTRC.
60 минут во время HEC
Измерения уровня глюкозы до и после введения FFA.
Временное ограничение: 60 минут во время HEC
Лаборатории CTRC будут измерять уровень глюкозы до и после введения FFA.
60 минут во время HEC
Измерения свободных жирных кислот во время HEC
Временное ограничение: 60 минут во время HEC
СЖК будут измеряться лабораториями CTRC. Неэтерифицированные СЖК в плазме будут измерять после липидной экстракции плазмы (Wako Diagnostics, Richmond, VA). Липиды измеряют ферментативными методами (Quest Diagnostics – Институт Николса, Шантильи, Вирджиния).
60 минут во время HEC
Сравнение липидов эритроцитов до и после введения FFA
Временное ограничение: 30 минут во время HEC
Липиды эритроцитов также будут сравниваться, поскольку исследователи прогнозируют, что HFD приведет к увеличению количества свободных жирных кислот омега-6 и меньшему количеству свободных жирных кислот омега-3.
30 минут во время HEC
Сравнение состава тела DEXA
Временное ограничение: 5 месяцев - до и после вмешательства.
Состав тела DEXA будет измеряться до и после вмешательства.
5 месяцев - до и после вмешательства.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University of Colorado, Denver

Соавторы

National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS)

Следователи

  • Главный следователь: Nanette Santoro, MD, University of Colorado, Denver

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

1 июня 2016 г.

Первичное завершение (Действительный)

11 января 2022 г.

Завершение исследования (Действительный)

11 декабря 2022 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

5 января 2016 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

11 января 2016 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

12 января 2016 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

1 июня 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

9 мая 2023 г.

Последняя проверка

1 мая 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 15-1052
  • UL1TR001082 (Грант/контракт NIH США)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Инсулин

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Malawi

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться