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El síndrome reprometabólico media la subfertilidad en la obesidad

9 de mayo de 2023 actualizado por: University of Colorado, Denver
La obesidad juega un papel adverso en todas las etapas de la concepción y el embarazo, y la creciente evidencia implica el hipogonadismo hipogonadotrópico relativo y la reducción de la secreción de hormonas del ciclo menstrual como probables contribuyentes al fenotipo de subfertilidad y posibles contribuyentes a las complicaciones del embarazo y el origen del desarrollo de enfermedades adultas como la diabetes. y enfermedades cardiovasculares. Este estudio será la primera investigación exhaustiva que vincule los patrones de hiperinsulinemia, hiperlipidemia e inflamación, característicos de la obesidad y el hipogonadotropismo hipogonadotrópico relativo causado por la obesidad y sus posibles resultados reproductivos adversos. Los hallazgos de los investigadores se utilizarán para informar una intervención clínica posterior para optimizar los resultados reproductivos para las mujeres obesas y su descendencia.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Antes de cualquiera de los conocidos efectos adversos en el embarazo2,3, la obesidad provoca un fenotipo hipogonadal relativamente hipogonadotrópico. La reducción de la secreción de LH, FSH, estradiol (E2) y progesterona está bien documentada durante los ciclos menstruales de mujeres obesas en comparación con mujeres de peso normal (NWW).4,5. La disminución de la secreción de gonadotropinas asociada con la obesidad está relacionada con la reducción de la sensibilidad hipofisaria a la GnRH6. Esta reducción en la sensibilidad pituitaria sugiere la mediación de factores circulantes como las citoquinas, la insulina u otras señales proinflamatorias que se sabe que están elevadas en la obesidad. Recientemente hemos descubierto que la combinación de hiperinsulinemia y ácidos grasos libres (FFA) circulantes, pero ninguno de los dos agentes por sí solo, puede disminuir de forma aguda la secreción de gonadotropina en NWW así como en los hombres, estableciendo un vínculo causal directo para la hipótesis central de esta propuesta: que la la supresión pituitaria media parcialmente la subfertilidad relacionada con la obesidad. Nuestro modelo de trabajo es que la combinación de FFA circulantes en exceso, posiblemente proinflamatorios (omega-6) y la resistencia a la insulina asociada con la obesidad, causan una disminución de la sensibilidad pituitaria a la GnRH, con un déficit relativo de esteroides sexuales resultante que exacerba aún más el fenotipo obeso. A este fenotipo lo hemos denominado síndrome reprometabólico. Proponemos examinar las interrelaciones entre la obesidad, la disfunción reproductiva y la disfunción metabólica de una manera mecanicista. Induciremos el fenotipo hipogonadal hipogonadotrópico de la obesidad en NWW, quienes serán preparados con una dieta alta en grasas (HFD) diseñada para aumentar los FFA circulantes y producir resistencia a la insulina a corto plazo y niveles más altos de insulina.1,7-11 Antes y después del cebado, probaremos los efectos aditivos del exceso de lípidos, la insulina y la inflamación en los ejes reproductivo y metabólico.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

84

Fase

  • No aplica

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • University of Colorado Denver

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

16 años a 36 años (Adulto)

Acepta Voluntarios Saludables

Sí

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Índice de masa corporal (IMC) de al menos 18 pero menos de 25 kg/m2
  • Sin antecedentes de enfermedad crónica que afecte la producción, el metabolismo o la eliminación de hormonas
  • No usar medicamentos que se sabe que alteran o interactúan con las hormonas reproductivas o el metabolismo de la insulina (p. tiazolidinedionas, metformina)
  • Sin uso de hormonas reproductivas dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción
  • Niveles normales de prolactina y hormona estimulante de la tiroides en la selección
  • Antecedentes de ciclos menstruales regulares cada 25-35 días
  • Uso de un método anticonceptivo confiable (esterilización de la pareja femenina o masculina; dispositivo intrauterino (DIU); abstinencia; diafragma)
  • Hemoglobina A1c normal
  • Detección de hemoglobina > 11 g/dl

Criterio de exclusión:

  • Se excluirán las mujeres con una evaluación dietética inicial que indique un consumo diario de calorías provenientes de grasas >35 % (según el cálculo basado en la encuesta de detección inicial), ya que el impacto de aumentar su ingesta de grasas en la dieta puede ser mínimo.
  • Se excluirán las mujeres con triglicéridos en ayunas >300 mg/dl en la selección, ya que podrían estar en riesgo de elevación aguda de los triglicéridos e incluso pancreatitis si se les coloca en una dieta rica en grasas.
  • Incapacidad para cumplir con el protocolo. Quedarán excluidas las personas que viajen con frecuencia, o que realicen la mayor parte de sus comidas fuera de su domicilio, ya que les resultará difícil o imposible cumplir con la dieta, recoger los cartones de comida, etc.
  • Debido a que se necesitarán altas proporciones de grasa láctea para alcanzar el 48 % de las calorías provenientes de la grasa en la dieta, los veganos y las personas intolerantes a la lactosa quedarán excluidos.
  • Quedan excluidas las mujeres embarazadas o que planeen quedar embarazadas.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Ciencia básica
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Comparador activo: Objetivo 1-Administración de FFA en un modelo agudo

Reproducción del fenotipo reproductivo de la obesidad en Mujeres de Peso Normal (NWW) por:

1) infundir insulina y ácidos grasos libres (FFA) en experimentos a corto plazo y medir la pulsatilidad de la gonadotropina y la respuesta hipofisaria de la GnRH Evaluación de las acciones glucorreguladoras y antilipolíticas de la insulina con una abrazadera hiperinsulinémica y euglucémica (HEC) de 2 etapas para evaluar tanto la supresión de la lipólisis como la producción de glucosa hepática.
Droga: Insulina
Otros nombres:
  • Humulina
Droga: Heparina
Otros nombres:
  • anticoagulante
Droga: Intralípido
Otros nombres:
  • Ácido graso libre
Droga: Dextrosa
Otros nombres:
  • d-glucosa
Droga: GnRH
Otros nombres:
  • acetato de gonadorelina
Experimental: Aim 2-Hiperinsulinémico Euglucémico Pinza tras la administración crónica de una dieta

Evaluación de las acciones glucorreguladoras y antilipolíticas de la insulina con una abrazadera hiperinsulinémica y euglucémica (HEC) de 2 etapas para evaluar tanto la supresión de la lipólisis como la producción de glucosa hepática.

Inducir un modelo crónico del síndrome reprometabólico mediante la administración de una dieta eucalórica que es relativamente alta en ácidos grasos omega-6 proinflamatorios y baja en ácidos grasos omega-3 antiinflamatorios (dieta rica en grasas; HFD) durante un mes mientras se controla la gonadotropina pulsatilidad y excreción urinaria diaria de hormonas reproductivas.
Droga: Insulina
Otros nombres:
  • Humulina
Droga: Heparina
Otros nombres:
  • anticoagulante
Droga: Dextrosa
Otros nombres:
  • d-glucosa
Droga: GnRH
Otros nombres:
  • acetato de gonadorelina
Procedimiento: Pinza euglucémica hiperinsulinémica
Otros nombres:
  • HEC

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio en la amplitud del pulso de LH antes y después de la administración aguda o crónica de FFA
Periodo de tiempo: Primeras 4 horas del estudio de muestreo de sangre frecuente antes y después de la administración de FFA
Amplitud del pulso de la hormona luteinizante LH antes y después de la administración de FFA. Esta es una medida de la sesión de muestreo de sangre frecuente posterior a la suplementación y la sesión de referencia.
Primeras 4 horas del estudio de muestreo de sangre frecuente antes y después de la administración de FFA
Cambio en la cantidad de glucosa metabolizada en estado estacionario a la tasa de infusión de insulina establecida en condiciones euglucémicas
Periodo de tiempo: 30 minutos
El resultado primario será M, que representa la cantidad de glucosa metabolizada en estado estacionario a la tasa de infusión de insulina establecida en condiciones euglucémicas, que es igual a la glucosa infundida cuando el participante está euglucémico durante la segunda etapa del HEC49. Los últimos 30 minutos del período de sujeción se considerarán en estado estable. Las concentraciones de glucosa se determinarán con el método de glucosa oxidasa (Beckman Glucose Analyzer 2; Beckman Instruments, Fullerton, CA), mientras que los métodos ELISA se utilizarán para las mediciones de insulina (Alpco, Salem, NH).
30 minutos

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambios en la frecuencia del pulso de gonadotropina
Periodo de tiempo: 4 horas
El investigador comparará los cambios en la frecuencia del pulso de gonadotropina (para la LH, y si podemos detectar distintos pulsos de FSH, también compararemos la FSH), la LH y la FSH medias y la cinética de la LH y, si es posible, la FSH, antes y después de la intervención. , como se informó anteriormente
4 horas
Cambio en la respuesta de GnRH antes y después de la administración aguda o crónica de FFA
Periodo de tiempo: Después de la administración de GnRH en cada FSS antes y después de la administración aguda y crónica de FFA.
La respuesta de GnRH se comparará entre el estudio de intervención y el de no intervención como se describe anteriormente para la pulsatilidad de las gonadotropinas. El investigador ha utilizado métodos de área bajo la curva para determinar la respuesta de la LH a la GnRH exógena y utilizará la misma metodología que el investigador ha utilizado en el pasado.
Después de la administración de GnRH en cada FSS antes y después de la administración aguda y crónica de FFA.
Cambio en el parámetro medio de FSH antes y después de la administración aguda o crónica de FFA
Periodo de tiempo: Antes y después de la administración de FFA
Los parámetros de FSH se compararán entre los estudios de no intervención y de intervención para ambos objetivos, como se describió anteriormente para la pulsatilidad de las gonadotropinas. El investigador comparará la FSH media, ya que la pulsatilidad de la FSH es menos evidente que la de la LH.
Antes y después de la administración de FFA
Perfiles hormonales urinarios antes, durante y después de la administración de FFA.
Periodo de tiempo: Los ensayos urinarios se medirán antes, durante y después de la administración de FFA.
Los perfiles de hormonas urinarias se evaluarán para todo el ciclo antes y dos ciclos después del inicio de la DFH utilizando los parámetros del ciclo menstrual descritos anteriormente adecuados para las determinaciones de hormonas urinarias42. El presunto día de la ovulación, denominado Día de transición lútea (DLT), se determinará para todos los ciclos que demuestren un incremento de prostaglandina compatible con la ovulación. Se calcularán las longitudes de las fases folicular y lútea, así como LH, FSH, E1c y prostaglandina folicular, lútea y de ciclo completo integrados. Los parámetros del ciclo se compararán mediante un ANOVA mixto de medidas repetidas, si los datos se distribuyen normalmente o se pueden transformar para ajustarse a una distribución normal, o pruebas no paramétricas apropiadas según sea necesario. Se realizarán ajustes estadísticos para comparaciones múltiples de hormonas potencialmente covariantes.
Los ensayos urinarios se medirán antes, durante y después de la administración de FFA.
Supresión de la lipólisis con insulina antes y después de la administración de FFA.
Periodo de tiempo: 30 minutos- durante HEC
Insulina supresión de la lipólisis. El investigador evaluará si la exposición a HFD da como resultado el compromiso esperado de la acción de la insulina en la etapa de dosis baja (4 mU/m2/min) de la HEC. El glicerol plasmático será medido por el Laboratorio Central de Espectrometría de Masas de la Unidad de Investigación de Nutrición Clínica de CTRC Colorado. La tasa de aparición de glicerol (GlycRA) se determinará durante los últimos 30 minutos de la abrazadera de dosis baja (4 mU/m2/min) y dosis alta (40 mU/m2/min) usando la ecuación de estado no estacionario de Steele .
30 minutos- durante HEC
Mediciones de insulina antes y después de la administración de FFA.
Periodo de tiempo: 60 minutos durante HEC
La insulina será medida por los laboratorios del CTRC.
60 minutos durante HEC
Mediciones de glucosa antes y después de la administración de FFA.
Periodo de tiempo: 60 minutos durante HEC
Los laboratorios del CTRC medirán la glucosa antes y después de la administración de FFA.
60 minutos durante HEC
Mediciones de FFA durante el HEC
Periodo de tiempo: 60 Minutos durante el HEC
Los FFA serán medidos por los laboratorios de CTRC. Los FFA no esterificados en plasma se medirán después de la extracción de lípidos del plasma (Wako Diagnostics, Richmond, VA). Los lípidos se miden por métodos enzimáticos (Quest Diagnostics- Nichols Institute, Chantilly, VA)
60 Minutos durante el HEC
Comparación de los lípidos de los glóbulos rojos antes y después de la administración de FFA
Periodo de tiempo: 30 Minutos durante el HEC
También se compararán los lípidos de los glóbulos rojos, ya que el investigador predice que la HFD dará como resultado un aumento de los ácidos grasos libres ricos en omega-6 y menos ácidos grasos omega-3.
30 Minutos durante el HEC
Comparación de composición corporal DEXA
Periodo de tiempo: 5 meses-antes y después de la intervención.
Se medirá la composición corporal DEXA antes y después de la intervención.
5 meses-antes y después de la intervención.

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

University of Colorado, Denver

Colaboradores

National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS)

Investigadores

  • Investigador principal: Nanette Santoro, MD, University of Colorado, Denver

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

1 de junio de 2016

Finalización primaria (Actual)

11 de enero de 2022

Finalización del estudio (Actual)

11 de diciembre de 2022

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

5 de enero de 2016

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

11 de enero de 2016

Publicado por primera vez (Estimado)

12 de enero de 2016

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

1 de junio de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

9 de mayo de 2023

Última verificación

1 de mayo de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 15-1052
  • UL1TR001082 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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