Reduksjon i slanknisk kapasitans bidrar til sympatisk avhengig hypertensjon hos autonome

Etterforskerne vil studere mannlige og kvinnelige forsøkspersoner i alderen 40-80 år med mulig eller sannsynlig multippel systematrofi, som definert av konsensuskriterier som lider av liggende hypertensjon definert som SBP≥150, og nevrogen ortostatisk hypotensjon, definert som en ≥30 mmHg reduksjon i systolisk BP innen 3 minutter etter stående assosiert med svekkede autonome reflekser bestemt ved autonom testing i fravær av andre identifiserbare årsaker. Alle deltakere vil kunne og vil gi informert samtykke.

Screening-prosedyrer. Potensielle deltakere vil bli studert i Vanderbilt Autonomic Dysfunction Center (ADC). Medisiner som påvirker BP, blodvolum og det autonome nervesystemet som antihypertensiva, pressormedisiner og fludrokortison vil bli seponert i minst 5 halveringstider før studier. Screeningprosedyrer kan utføres i løpet av en eller flere dager avhengig av pasientens og etterforskerens tilgjengelighet.

• Pasienter vil gjennomgå en fullstendig anamnese og fysisk undersøkelse, EKG, rutinemessig klinisk laboratorieanalyse og en blodgraviditetstest for kvinner i fertil alder.
• Autonom testing inkludert sinusarytmi, Valsalva-manøver og en holdningsstudie med plasmakatekolaminer utføres deretter for å avgjøre om de oppfyller inklusjons-/eksklusjonskriteriene. Under disse testene vil blodtrykk (BP) og hjertefrekvens (HR) bli oppnådd ved hjelp av et automatisert oscillometrisk blodtrykksmåler, fingerfotopletysmografi og kontinuerlig EKG. Under den ortostatiske testen vil det bli tatt blodprøver for hormoner som regulerer BP, som katekolaminer, mens pasientene er liggende og oppreist.

Sykehistorieinformasjon og resultater fra hvilken som helst av screeningsprosedyrene som er oppnådd i løpet av de siste 6 månedene for andre studier innenfor denne forskningsgruppen kan brukes.

Studieprosedyrer: Studiedag 1 og 2

Kvalifiserte multippelsystematrofipasienter med liggende hypertensjon vil bli studert to ganger i et randomisert, enkeltblindt, crossover-design, en gang med trimetafan og en gang med placebo. Administrasjonsrekkefølgen er randomisert. Placebodagen vil ha identiske intervensjoner, men saltvann vil bli infundert i stedet for trimetafan for å gi en tidskontroll. Studier vil bli utført i postvoid tilstand og ≥2 timer etter måltider. Hver studiedag vil vare 2-3 timer. Følgende prosedyrer vil bli utført:

Pasienter vil bli instrumentert til å måle blodtrykket kontinuerlig med fotopletysmografi, og periodisk med en automatisert oscillometrisk enhet. Hjertefrekvensen vil bli overvåket kontinuerlig med EKG. Elektroder vil bli plassert på thorax og abdomen for å måle segmentimpedans. Hudens blodstrøm vil bli målt i underarmen med en laser-doppler. Hjertevolum vil bli målt ved hjelp av inertgass-repustteknikken og/eller ved impedanskardiografi. En IV vil bli plassert i den ene armen for medikamentadministrasjon.

Etter instrumentering vil baseline-målinger bli registrert, inkludert hjertevolum og splanchnisk venøs kapasitans. Venøs kapasitans vil bli estimert ved å bruke en tilpasning av metoden til Schmitt et al. I denne teknikken overvåkes segmentimpedans, mens kontinuerlig positivt luftveistrykk (CPAP) påføres sekvensielt ved 0, 4, 8, 12 og 16 cm vann (H20) i 1-2 minutter hver.

Pasientene vil da få enten placebo (tidskontroll) eller trimetafan for å indusere fullstendig seponering av gjenværende sympatisk tonus. Intravenøs infusjon av trimetafan kamsylat (Cambridge Labs) vil startes med 0,5-1 mg/min og økes med 1,0 mg/min i 2-6 minutters intervaller til ett av følgende endepunkter: presynkopale symptomer, ingen ytterligere reduksjon i blodtrykk med økt infusjonshastigheter, eller en infusjonshastighet på 4 mg/min. Når en stabil reduksjon i blodtrykket er oppnådd, vil utfallsmålingene bli gjentatt.

Abdominal kompresjon vil bli brukt på et vedvarende trykk på 40 mm Hg mens du ligger på rygg med et oppblåsbart bindemiddel. Resultatmålinger gjentas 5-15 minutter senere. Utforskeren kan bestemme seg for ikke å utføre denne prosedyren (på grunn av en lengre varighet/medikamentinfusjon enn forventet studiedag). I dette tilfellet vil studien kun inkludere utfallsmålingene under legemiddelinfusjonen.

Infusjonen av trimetafan stoppes deretter og pasienten overvåkes til blodtrykket er gjenopprettet til utgangsverdiene.