Minskning av slanknisk kapacitans bidrar till sympatiskt beroende hypertoni hos autonoma

Utredarna kommer att studera manliga och kvinnliga försökspersoner i åldern 40-80 år med möjlig eller sannolikt multipel systematrofi, enligt definitionen av konsensuskriterier, som lider av liggande hypertoni definierad som SBP≥150, och neurogen ortostatisk hypotension, definierad som en ≥30 mmHg minskning av systoliskt BP inom 3 minuter efter ståendes i samband med försämrade autonoma reflexer bestämt av autonoma tester i frånvaro av andra identifierbara orsaker. Alla deltagare kommer att kunna och vilja ge informerat samtycke.

Screeningprocedurer. Potentiella deltagare kommer att studeras i Vanderbilt Autonomic Dysfunction Center (ADC). Läkemedel som påverkar blodtrycket, blodvolymen och det autonoma nervsystemet såsom blodtryckssänkande medel, pressormediciner och fludrokortison kommer att tas ut under minst 5 halveringstider före studier. Screeningprocedurer kan utföras på en eller flera dagar beroende på patientens och utredarens tillgänglighet.

• Patienterna kommer att genomgå en fullständig anamnes och fysisk undersökning, EKG, rutinmässig klinisk laboratorieanalys och ett blodgraviditetstest för fertila kvinnor.
• Autonoma tester inklusive sinusarytmi, Valsalva-manöver och en hållningsstudie med plasmakatekolaminer utförs sedan för att avgöra om de uppfyller inklusions-/exklusionskriterierna. Under dessa tester kommer blodtryck (BP) och hjärtfrekvens (HR) att erhållas med hjälp av en automatisk oscillometrisk blodtrycksmätare, fingerfotopletysmografi och kontinuerligt EKG. Under det ortostatiska testet kommer blodprov att tas för hormoner som reglerar blodtrycket, såsom katekolaminer, medan patienterna är liggande och upprättstående.

Anamnesinformation och resultat från någon av de screeningprocedurer som erhållits under de senaste 6 månaderna för andra studier inom denna forskargrupp kan användas.

Studierutiner: Studiedag 1 och 2

Kvalificerade multipelsystematrofipatienter med liggande hypertoni kommer att studeras två gånger i en randomiserad, enkelblind, crossover-design, en gång med trimetafan och en gång med placebo. Ordningen för administration är randomiserad. Placebodagen kommer att ha identiska ingrepp, men saltlösning kommer att infunderas istället för trimetafan för att ge en tidskontroll. Studier kommer att utföras i postvoid-tillstånd och ≥2 timmar efter måltid. Varje studiedag kommer att vara 2-3 timmar. Följande procedurer kommer att genomföras:

Patienterna kommer att instrumenteras för att mäta blodtrycket kontinuerligt med fotopletysmografi, och intermittent med en automatiserad oscillometrisk enhet. Hjärtfrekvensen kommer att övervakas kontinuerligt med EKG. Elektroder kommer att placeras på bröstkorgen och buken för att mäta segmentimpedans. Hudens blodflöde kommer att mätas i underarmen med en laserdoppler. Hjärtvolymen kommer att mätas med tekniken för återandning av inert gas och/eller med impedanskardiografi. En IV kommer att placeras i ena armen för läkemedelsadministrering.

Efter instrumentering kommer baslinjemätningar att registreras, inklusive hjärtminutvolym och splanchnisk venös kapacitans. Venös kapacitans kommer att uppskattas med användning av en anpassning av metoden enligt Schmitt et al. I denna teknik övervakas segmentimpedans, medan kontinuerligt positivt luftvägstryck (CPAP) appliceras sekventiellt vid 0, 4, 8, 12 och 16 cm vatten (H20) i 1-2 minuter vardera.

Patienterna kommer sedan att få antingen placebo (tidskontroll) eller trimetafan för att inducera fullständigt tillbakadragande av kvarvarande sympatisk tonus. Intravenös infusion av trimetafankamsylat (Cambridge Labs) kommer att påbörjas med 0,5-1 mg/min och ökas med 1,0 mg/min i 2-6 minuters intervall till en av följande effektmått: presynkopala symtom, ingen ytterligare sänkning av blodtrycket med ökat infusionshastigheter eller en infusionshastighet på 4 mg/min. När en stabil sänkning av blodtrycket uppnåtts kommer resultatmätningarna att upprepas.

Abdominal kompression kommer att appliceras på ett ihållande 40 mm Hg tryck medan du ligger på rygg med ett uppblåsbart bindemedel. Resultatmätningar kommer att upprepas 5-15 minuter senare. Utredaren kan besluta att inte utföra denna procedur (på grund av en längre tid än förväntat studiedag/läkemedelsinfusion). I det här fallet kommer studien endast att inkludera resultatmätningarna under läkemedelsinfusionen.

Infusionen av trimetafan stoppas sedan och patienten övervakas tills blodtrycket har återställts till baslinjevärdena.