La riduzione della capacità splancnica contribuisce all'ipertensione simpaticamente dipendente nel sistema autonomo

Gli investigatori studieranno soggetti maschi e femmine, di età compresa tra 40 e 80 anni con possibile o probabile atrofia multisistemica, come definito dai criteri di consenso che soffrono di ipertensione supina definita come SBP≥150 e ipotensione ortostatica neurogena, definita come ≥30-mmHg diminuzione della pressione arteriosa sistolica entro 3 minuti dalla posizione eretta associata a riflessi autonomici compromessi determinati dai test autonomici in assenza di altre cause identificabili. Tutti i partecipanti saranno in grado e disposti a fornire il consenso informato.

Procedure di selezione. I potenziali partecipanti saranno studiati nel Vanderbilt Autonomic Dysfunction Center (ADC). I farmaci che influenzano la pressione arteriosa, il volume del sangue e il sistema nervoso autonomo come antipertensivi, farmaci pressori e fludrocortisone saranno ritirati per almeno 5 emivite prima degli studi. Le procedure di screening possono essere eseguite in uno o più giorni a seconda della disponibilità del paziente e dello sperimentatore.

• I pazienti saranno sottoposti a una storia completa ed esame fisico, ECG, analisi cliniche di laboratorio di routine e un test di gravidanza del sangue per le donne in età fertile.
• Vengono quindi eseguiti test autonomici tra cui aritmia sinusale, manovra di Valsalva e uno studio della postura con catecolamine plasmatiche per determinare se soddisfano i criteri di inclusione/esclusione. Durante questi test, la pressione sanguigna (BP) e la frequenza cardiaca (HR) saranno ottenute utilizzando uno sfigmomanometro oscillometrico automatizzato, fotopletismografia del dito ed ECG continuo. Durante il test ortostatico, verranno prelevati campioni di sangue per gli ormoni che regolano la pressione arteriosa, come le catecolamine, mentre i pazienti sono supini e in posizione eretta.

Possono essere utilizzate informazioni sull'anamnesi e risultati di una qualsiasi delle procedure di screening ottenute nei 6 mesi precedenti per altri studi all'interno di questo gruppo di ricerca.

Procedure di studio: studio giorno 1 e 2

I pazienti ammissibili con atrofia multisistemica con ipertensione supina saranno studiati due volte in un disegno incrociato randomizzato, in singolo cieco, una volta con trimetafano e una volta con placebo. L'ordine di somministrazione è casuale. Il giorno del placebo avrà interventi identici, ma verrà infusa soluzione salina invece del trimetafano per fornire un controllo del tempo. Gli studi saranno condotti in uno stato postminzionale e ≥2 ore dopo i pasti. Ogni giornata di studio durerà 2-3 ore. Saranno effettuate le seguenti procedure:

I pazienti saranno strumentati per misurare la pressione sanguigna in continuo con fotopletismografia e in modo intermittente con un dispositivo oscillometrico automatizzato. La frequenza cardiaca sarà monitorata continuamente con l'ECG. Gli elettrodi saranno posizionati sul torace e sull'addome per misurare l'impedenza segmentale. Il flusso sanguigno della pelle sarà misurato nell'avambraccio con un laser Doppler. La gittata cardiaca sarà misurata mediante la tecnica del rebreathing con gas inerte e/o mediante cardiografia ad impedenza. Una flebo verrà inserita in un braccio per la somministrazione del farmaco.

Dopo la strumentazione verranno registrate le misurazioni della linea di base, inclusa la gittata cardiaca e la capacità venosa splancnica. La capacità venosa sarà stimata utilizzando un adattamento del metodo di Schmitt et al. In questa tecnica, l'impedenza segmentale viene monitorata, mentre la pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP) viene applicata in sequenza a 0, 4, 8, 12 e 16 cm d'acqua (H20) per 1-2 minuti ciascuno.

I pazienti riceveranno quindi placebo (controllo del tempo) o trimetafano, per indurre il completo ritiro del tono simpatico residuo. L'infusione endovenosa di trimetafano camsilato (Cambridge Labs) verrà iniziata a 0,5-1 mg/min e aumentata di 1,0 mg/min a intervalli di 2-6 minuti fino a uno dei seguenti endpoint: sintomi presincopali, nessuna ulteriore diminuzione della pressione sanguigna con aumento velocità di infusione o una velocità di infusione di 4 mg/min. Una volta ottenuta una diminuzione stabile della pressione arteriosa, verranno ripetute le misurazioni dei risultati.

La compressione addominale verrà applicata a una pressione sostenuta di 40 mm Hg in posizione supina con un legante gonfiabile. Le misurazioni dei risultati verranno ripetute 5-15 minuti dopo. Lo sperimentatore può decidere di non eseguire questa procedura (a causa di una giornata di studio/infusione di farmaci più lunga del previsto). In questo caso, lo studio includerà solo le misurazioni dei risultati durante l'infusione del farmaco.

L'infusione di trimetafano viene quindi interrotta e il paziente viene monitorato fino a quando la pressione arteriosa non viene ripristinata ai valori basali.