En fase 1, randomisert, placebokontrollert, stigende kohort, doseeskaleringsstudie i normale friske frivillige

Inklusjonskriterier:

• Mellom 18 og 55 år inkludert, på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
• Frisk som bestemt av etterforskeren basert på en medisinsk vurdering inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse, laboratorietester og hjerteovervåking. Et forsøksperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparameter(er) som ikke er spesifikt oppført i inklusjons- eller eksklusjonskriteriene, utenfor referanseområdet for populasjonen som studeres, kan bare inkluderes dersom etterforskeren, i samråd med den medisinske monitoren, godta og dokumentere at funnet er usannsynlig å introdusere ytterligere risikofaktorer og ikke vil forstyrre studieprosedyrene.
• Historie om vanlige avføringsvaner.

• Mannlige eller kvinnelige menn: Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må overholde følgende prevensjonskrav fra tidspunktet for første dose studiemedisin til minst fem halveringstider for studiemedisin etter siste dose studiemedisin.

  1. Vasektomi med dokumentasjon av azoospermi.
  2. Mannskondom pluss partnerbruk av en av prevensjonsalternativene nedenfor:

Prevensjonsmiddel subdermalt implantat, intrauterint apparat eller intrauterint system, oralt prevensjonsmiddel, enten kombinert eller gestagen alene Injiserbart gestagen, prevensjonsvaginal ring.

Dette er en altomfattende liste over de metodene som oppfyller følgende GlaxoSmithKline (GSK) definisjon av svært effektive: å ha en feilrate på mindre enn 1 prosent (%) per år når de brukes konsekvent og riktig og, når det er aktuelt, i henhold til produktetiketten. For ikke-produktmetoder (f.eks. mannlig sterilitet), avgjør etterforskeren hva som er konsekvent og korrekt bruk.

Etterforskeren er ansvarlig for å sikre at forsøkspersonene forstår hvordan disse prevensjonsmetodene skal brukes riktig.

Kvinner: En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun har ikke-reproduktivt potensial definert som: Premenopausale kvinner med ett av følgende:

Dokumentert tubal ligering Dokumentert hysteroskopisk tubal okklusjon prosedyre med oppfølging bekreftelse av bilateral tubal okklusjon Hysterektomi Dokumentert bilateral ophorectomy Postmenopausal definert som 12 måneders spontan amenoré i tvilsomme tilfeller en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon (FSH) og østradiol. se laboratoriets referanseområder for bekreftende nivåer). Kvinner på hormonbehandling (HRT) og hvis overgangsalder er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av de svært effektive prevensjonsmetodene hvis de ønsker å fortsette med HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering.

• I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet og i denne protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Alanintransferase (ALT) og bilirubin >1,5x øvre normalgrense (ULN) (isolert bilirubin >1,5xULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35%).
• Tidligere diagnose av IBS.
• Estimert glomerulær filtreringshastighet <60 milliliter per minutt 1,73 kvadratmeter (mL/min/1,73m^2).
• Nåværende eller kronisk historie med leversykdom, eller kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner).
• Anamnese med gastroøsofageal reflukssykdom (GERD), dyspepsi, gastrointestinal (GI) blødning, GI-kirurgi som kan påvirke motiliteten
• Et positivt pre-studie hepatitt B overflateantigen eller positivt hepatitt C antistoff resultat innen 3 måneder etter screening.
• En positiv skjerm for narkotika/alkohol før studien.
• En positiv test for antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV).
• Historie med regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder etter studien definert som: et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >14 standarddrikker. En standarddrikk tilsvarer 10 gram (g) alkohol: 285 ml øl, 100 ml vin eller 30 ml 40 volumprosent alkohol destillert brennevin.
• Nåværende røyker eller bruk av nikotinholdige produkter i løpet av de siste 3 månedene eller ute av stand til å avstå fra å røyke tobakk eller bruk av nikotinholdige produkter under studiet.
• Kan ikke avstå fra inntak av rødvin, sevilla-appelsiner, grapefrukt- eller grapefruktjuice og/eller pummelos, eksotiske sitrusfrukter, grapefrukthybrider eller fruktjuicer fra 1 dag før første dose studiemedisin på dag 1 i hver doseringsperiode, til fullføring av siste PK-blodprøvetidspunkt for den doseperioden.
• Korrigert QT-intervall til Fridericias formel (QTcF) >450 millisekunder (ms)
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene, eller komponenter derav, eller en historie med stoff eller annen allergi som, etter etterforskerens eller GSK Medical Monitors oppfatning, kontraindiserer deres deltakelse.
• Kan ikke avstå fra bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler, inkludert vitaminer, urte- og kosttilskudd (inkludert johannesurt) innen 7 dager (eller 14 dager hvis stoffet er en potensiell enzyminduserer) eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er er lengre) før den første dosen av studiemedikamenter for hver doseringsperiode frem til dag 4 i hver doseringsperiode, med mindre etter oppfatningen av etterforskeren og GSK Medical Monitor vil medisinen ikke forstyrre studieprosedyrene eller kompromittere pasientsikkerheten. Paracetamol (<=2 gram per dag) er akseptabelt.
• Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk studie og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før første doseringsdag i den aktuelle studien: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet ( den som er lengst).
• Eksponering for mer enn 4 undersøkelsesmedisiner innen 12 måneder før første doseringsdag
• Uvilje eller manglende evne til å følge prosedyrene som er skissert i protokollen.
• Der deltakelse i studien vil resultere i donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen en 56 dagers periode.