Een fase 1, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, oplopend cohort, dosisescalatieonderzoek bij normaal gezonde vrijwilligers

Inclusiecriteria:

• Tussen 18 en 55 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Gezond zoals bepaald door de onderzoeker op basis van een medische evaluatie inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en hartbewaking. Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameter(s) die niet specifiek is/zijn vermeld in de inclusie- of exclusiecriteria, buiten het referentiebereik voor de bestudeerde populatie, mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker, in overleg met de medische monitor, ga ermee akkoord en documenteer dat het onwaarschijnlijk is dat de bevinding extra risicofactoren zal introduceren en de studieprocedures niet zal verstoren.
• Geschiedenis van regelmatige stoelgang.

• Mannelijke of vrouwelijke mannen: Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten voldoen aan de volgende anticonceptie-eisen vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie tot ten minste vijf halfwaardetijden van studiemedicatie na de laatste dosis studiemedicatie.

  1. Vasectomie met documentatie van azoöspermie.
  2. Mannencondoom plus partnergebruik van een van de onderstaande anticonceptiemogelijkheden:

Contraceptief subdermaal implantaat, Intra-uterien apparaat of intra-uterien systeem, Oraal anticonceptiemiddel, gecombineerd of alleen progestageen Injecteerbaar progestageen, Anticonceptieve vaginale ring.

Dit is een allesomvattende lijst van die methoden die voldoen aan de volgende GlaxoSmithKline (GSK)-definitie van zeer effectief: met een faalpercentage van minder dan 1 procent (%) per jaar bij consistent en correct gebruik en, indien van toepassing, in overeenstemming met het productetiket. Voor niet-productmethoden (bijv. mannelijke steriliteit) bepaalt de onderzoeker wat consistent en correct gebruik is.

De onderzoeker is ervoor verantwoordelijk dat proefpersonen begrijpen hoe ze deze anticonceptiemethoden op de juiste manier kunnen gebruiken.

Vrouwtjes: Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet-reproductief potentieel heeft, gedefinieerd als: Pre-menopauzale vrouwen met een van de volgende:

Gedocumenteerde afbinding van de eileiders Gedocumenteerde hysteroscopische tubaire occlusieprocedure met follow-up bevestiging van bilaterale eileidersocclusie Hysterectomie Gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie Postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe in twijfelachtige gevallen een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiolspiegels consistent met de menopauze ( raadpleeg de laboratoriumreferentiebereiken voor bevestigende niveaus). Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen en van wie de menopauze twijfelachtig is, zullen een van de zeer effectieve anticonceptiemethoden moeten gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze de HST stopzetten om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek.

• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het toestemmingsformulier en in dit protocol.

Uitsluitingscriteria:

• Alaninetransferase (ALT) en bilirubine >1,5x bovengrens van normaal (ULN) (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).
• Eerdere diagnose van IBS.
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <60 milliliter per minuut 1,73 vierkante meter (ml/min/1,73 m^2).
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• Geschiedenis van gastro-oesofageale refluxziekte (GERD), dyspepsie, gastro-intestinale (GI) bloedingen, GI-operaties die de motiliteit kunnen beïnvloeden
• Een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen of positief Hepatitis C-antilichaamresultaat vóór de studie binnen 3 maanden na screening.
• Een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie.
• Een positieve test voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Geschiedenis van regelmatige alcoholconsumptie binnen 6 maanden na het onderzoek gedefinieerd als: een gemiddelde wekelijkse inname van >14 standaardglazen. Eén standaarddrankje komt overeen met 10 gram (g) alcohol: 285 ml bier, 100 ml wijn of 30 ml 40% alcohol per volume gedistilleerde drank.
• Huidige roker of gebruik van nicotinebevattende producten in de afgelopen 3 maanden of niet in staat om te stoppen met het roken van tabak of het gebruik van nicotinebevattende producten tijdens de studie.
• Niet in staat zijn om af te zien van de consumptie van rode wijn, sinaasappels uit Sevilla, grapefruit of grapefruitsap en/of pummelo's, exotische citrusvruchten, grapefruithybriden of vruchtensappen vanaf 1 dag voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1 van elke doseringsperiode, tot voltooiing van het laatste PK-bloedmonstertijdstip voor die dosisperiode.
• Gecorrigeerd QT-interval naar de formule van Fridericia (QTcF) >450 milliseconden (msec)
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor, hun deelname contra-indiceert.
• Niet in staat zijn om af te zien van het gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen, inclusief vitamines, kruiden- en voedingssupplementen (inclusief sint-janskruid) binnen 7 dagen (of 14 dagen als het medicijn een potentiële enzyminductor is) of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie voor elke doseringsperiode tot dag 4 van elke doseringsperiode, tenzij naar de mening van de onderzoeker en GSK Medical Monitor de medicatie de onderzoeksprocedures niet verstoort of de veiligheid van de proefpersoon in gevaar brengt. Paracetamol (<=2 gram per dag) is acceptabel.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Blootstelling aan meer dan 4 geneesmiddelen voor onderzoek binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag
• Onwil of onvermogen om de procedures in het protocol te volgen.
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in een donatie van meer dan 500 ml bloed of bloedproducten binnen een periode van 56 dagen.