Фаза 1, рандомизированное, плацебо-контролируемое, восходящая когорта, исследование повышения дозы на нормальных здоровых добровольцах

Критерии включения:

• Возраст от 18 до 55 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Здоров, как определено следователем на основании медицинского осмотра, включая историю болезни, физикальное обследование, лабораторные анализы и кардиомониторинг. Субъект с клинической аномалией или лабораторными параметрами, которые конкретно не указаны в критериях включения или исключения, за пределами референтного диапазона для изучаемой популяции, может быть включен только в том случае, если исследователь, по согласованию с медицинским наблюдателем, согласиться и задокументировать, что обнаружение вряд ли приведет к дополнительным факторам риска и не повлияет на процедуры исследования.
• История регулярных привычек кишечника.

• Мужчины или женщины. Мужчины. Субъекты мужского пола, имеющие партнеров-женщин с потенциалом деторождения, должны соблюдать следующие требования к контрацепции с момента приема первой дозы исследуемого препарата до не менее пяти периодов полувыведения исследуемого препарата после приема последней дозы исследуемого препарата.

  1. Вазэктомия с подтверждением азооспермии.
  2. Мужской презерватив плюс использование партнером одного из следующих вариантов контрацепции:

Противозачаточный подкожный имплантат, внутриматочная спираль или внутриматочная система, оральные контрацептивы, комбинированные или только прогестагены Инъекционные прогестагены, контрацептивное вагинальное кольцо.

Это исчерпывающий список тех методов, которые соответствуют следующему определению GlaxoSmithKline (GSK) высокоэффективности: частота отказов менее 1 процента (%) в год при последовательном и правильном использовании и, когда это применимо, в соответствии с этикетка продукта. Для методов, не связанных с продуктом (например, мужское бесплодие), исследователь определяет, что является последовательным и правильным использованием.

Исследователь несет ответственность за то, чтобы испытуемые понимали, как правильно использовать эти методы контрацепции.

Женщины: Субъект женского пола имеет право участвовать, если он имеет нерепродуктивный потенциал, определяемый как: женщины в пременопаузе с одним из следующих:

Документированная перевязка маточных труб Документированная процедура гистероскопической окклюзии маточных труб с последующим подтверждением двусторонней окклюзии маточных труб Гистерэктомия Документированная двусторонняя овариэктомия Постменопауза определяется как 12 месяцев спонтанной аменореи в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола, соответствующих менопаузе ( для подтверждающих уровней обратитесь к лабораторным референтным диапазонам). Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из высокоэффективных методов контрацепции, если они захотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование.

• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия и в этом протоколе.

Критерий исключения:

• Аланинтрансфераза (АЛТ) и билирубин >1,5xВГН (выделенный билирубин >1,5xВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).
• Предыдущий диагноз СРК.
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 миллилитров в минуту на 1,73 квадратных метра (мл/мин/1,73 м^2).
• Текущее или хроническое заболевание печени или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре).
• В анамнезе гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), диспепсия, желудочно-кишечные кровотечения, операции на желудочно-кишечном тракте, которые могли повлиять на моторику
• Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В перед исследованием или положительный результат на антитела к гепатиту С в течение 3 месяцев после скрининга.
• Положительный предварительный тест на наркотики/алкоголь.
• Положительный тест на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).
• История регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев исследования определяется как: среднее еженедельное потребление > 14 стандартных порций. Один стандартный напиток эквивалентен 10 граммам (г) алкоголя: 285 мл пива, 100 мл вина или 30 мл 40% спирта по объему дистиллированных спиртов.
• Текущий курильщик или употребление никотинсодержащих продуктов в течение последних 3 месяцев или неспособность воздержаться от курения табака или использования никотинсодержащих продуктов во время исследования.
• Невозможно воздержаться от употребления красного вина, севильских апельсинов, грейпфрута или грейпфрутового сока и/или помело, экзотических цитрусовых, гибридов грейпфрута или фруктовых соков за 1 день до приема первой дозы исследуемого препарата в 1-й день каждого периода дозирования до завершение последней временной точки образца ФК крови для этого периода дозы.
• Интервал QT исправлен по формуле Фридериции (QTcF) > 450 миллисекунд (мс).
• История чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского монитора GSK, противопоказана их участию.
• Неспособность воздержаться от приема рецептурных или безрецептурных препаратов, включая витамины, растительные и пищевые добавки (включая зверобой) в течение 7 дней (или 14 дней, если препарат является потенциальным индуктором ферментов) или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) перед первой дозой исследуемого препарата для каждого периода дозирования до 4-го дня каждого периода дозирования, за исключением случаев, когда, по мнению исследователя и медицинского наблюдателя GSK, лекарство не будет мешать процедурам исследования или угрожать безопасности субъекта. Парацетамол (<=2 грамма в день) приемлем.
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получал исследуемый продукт в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в текущем исследовании: 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого продукта ( что длиннее).
• Воздействие более 4 исследуемых лекарственных средств в течение 12 месяцев до первого дня приема
• Нежелание или неспособность следовать процедурам, изложенным в протоколе.
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 500 мл в течение 56 дней.