Vevorisertib (ARQ 751) som enkeltmiddel eller i kombinasjon med andre anti-kreftmidler, i solide svulster med PIK3CA / AKT / PTEN-mutasjoner (MK-4440-001)

Inklusjonskriterier

1. Signert skriftlig informert samtykke gitt før oppstart av studiespesifikke prosedyrer
2. 18 år og eldre
3. Histologisk og/eller cytologisk dokumentert diagnose av en valgt tumortype som er lokalt avansert, inoperabel, metastatisk eller tilbakevendende (inkludert, men ikke begrenset til brystkreft, TNBC [trippel negativ]; HR-positiv [HR+]/HER2-negativ [HER2- ] eller endometriekreft)

4. Dokumenterte AKT genetiske endringer eller kjente handlingsbare PIK3CA/PTEN mutasjoner ved genetisk testing

   • Deltakere med svulster med PTEN null/PTEN-tap-av-funksjon mutasjoner er ikke kvalifisert

5. For kombinasjonsarmer; Deltakerne bør være kvalifisert for paklitaksel- eller fulvestrantbehandling i henhold til utrederens vurdering

6. Manglende respons på standard systemisk terapi, eller for hvem standard eller kurativ systemisk terapi ikke eksisterer eller ikke er tolerabel

   • Deltakere i enkeltagentarm (med AKT genetiske endringer) og deltakere i doseøkningskohorter av kombinasjonsterapiarmer bør ha minst én linje med standard systemisk terapi
   • Deltakere i enkeltagentarm (med PIK3CA/PTEN handlingsbare mutasjoner) og deltakere i ekspansjonskohorter av kombinasjonsterapiarmer bør ikke ha mer enn 3 tidligere systemiske regimer for den avanserte sykdommen
   • Neoadjuvant og adjuvant kjemoterapi regnes som ett regime hvis de er en fortsettelse av samme regime med intervall debulking kirurgi
   • Hvis deltakeren er refraktær eller har sykdomsprogresjon innen 6 måneder etter fullført adjuvant behandling, bør adjuvant behandling vurderes som behandlingslinjen i stedet for som adjuvant behandling.
   • Endokrin (hormonell) terapi teller ikke mot totale behandlingslinjer
   • Vedlikeholdsbehandling anses som en del av det foregående regimet dersom ett eller flere av de samme legemidlene fortsettes
7. Har minst én målbar mållesjon i henhold til RECIST v. 1.1
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) ≤ 1

9. Tilstrekkelig organfunksjon som indikert av følgende laboratorieverdier. (Alle laboratorietester må innhentes innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen):

   1. Hematologisk

      • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L
      • Blodplateantall (Plt) ≥ 100 x 10⁹/L
      • Hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dL
      • International normalized ratio (INR) 0,8 til øvre normalgrense (ULN) eller ≤ 3 for deltakere som får antikoagulasjonsbehandling som Coumadin eller heparin

   2. Nyre

      • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for deltakere med serumkreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN

   3. Hepatisk

      • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
      • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN eller ≤ 5 x ULN for deltakere med kjente levermetastaser

   4. Metabolsk

      • Glykert hemoglobin (HbA1c) ≤ 8 % (≤ 64 mmol/mol)

10. Hvis en deltaker for tiden får bisfosfonater eller andre legemidler for behandling av osteoporose, behandlingsindusert bentap og metastaser til bein, må deltakeren ha mottatt bisfosfonatene i minst fire uker før første dose av studiebehandlingen

    • Initiering av bisfosfonater eller lignende midler under studien kan tillates forutsatt at deltakeren fullfører den første behandlingssyklusen uten noen dosebegrensende toksisitet (DLT) og etterforskeren utelukker tumorprogresjon

11. Mannlige eller kvinnelige deltakere med barneproduserende potensial må godta å bruke adekvat prevensjon, inkludert dobbelbarriere-prevensjon, oral prevensjon eller unngå samleie under studien og i 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen
12. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest. "Kvinner i fertil alder" er definert som kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller som ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 12 måneder på rad før den første dosen av studiebehandlingen

Eksklusjonskriterier

1. Antikreftbehandling, som kjemoterapi, immunterapi, hormonbehandling, målrettet terapi eller undersøkelsesmidler innen fem halveringstider eller fire uker, avhengig av hva som er kortest, før administrering av den første dosen av studiebehandlingen

   • For å være kvalifisert for studiebehandling, må toksisitet fra tidligere behandling(er) komme seg til grad ≤ 1, bortsett fra alopecia
   • Samtidige systemiske høydose kortikosteroider (i doser over 10 mg QD prednisonekvivalent) når de brukes periodisk i et antiemetisk regime, for behandling av metastaser i sentralnervesystemet (CNS), eller som en del av premedisineringsregimet, er tillatt

2. Strålebehandling innen fire uker, eller palliativ strålebehandling innen to uker, før administrering av den første dosen av studiebehandlingen

   • For å være kvalifisert for studiebehandling, må stråleterapirelatert toksisitet gjenopprettes til grad ≤ 1 før administrering av den første dosen av studiebehandlingen
   • Samtidig palliativ strålebehandling for lokal smertekontroll eller forebygging av brudd (for kjente benmetastaser) kan tillates forutsatt at deltakeren fullfører den første behandlingssyklusen, ikke oppfyller kriteriene for progressiv sykdom og behandlede lesjoner vil ikke inkluderes i mål/ ikke-målrettet lesjonsvurdering

3. Større kirurgisk prosedyre innen fire uker før administrering av den første dosen av studiebehandlingen

   • For å være kvalifisert for studiebehandlingen må alle operasjonssår være fullstendig leget, og alle operasjonsrelaterte bivirkninger må komme seg til Grad ≤ 1.

4. Kan ikke eller vil ikke svelge hele den daglige dosen av vevorisertib

5. Tidligere behandling med

   • AKT-hemmere (f.eks. ARQ 092, MK-2206, GSK2141795, AZD5363; tidligere behandling med PI3K eller pattedyrmål for rapamycin (mTOR)-hemmer er tillatt)
   • Tidligere taksanbehandling for den avanserte, metastatiske sykdommen (kun for deltakere vurdert for vevorisertib + paklitaksel kombinasjonsarm)
6. Kjent tidligere allergisk reaksjon på eller alvorlig intoleranse av paklitaksel eller fulvestrant. Intoleranse er definert som en alvorlig bivirkning (AE), en grad 3 eller 4 AE i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.4.03, eller permanent behandlingsavbrudd
7. Anamnese med type 1 diabetes mellitus eller type 2 diabetes mellitus som krever regelmessig medisinering (annet enn orale hypoglykemiske midler) eller fastende glukose ≥ 160 mg/dL ved screeningbesøk
8. Betydelige gastrointestinale lidelser som etter etterforskerens mening kan forstyrre absorpsjon, metabolisme eller utskillelse av vevorisertib (f.eks. inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, omfattende gastrisk reseksjon)

9. Kjente ubehandlede eller aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt

   • For å være kvalifisert for studiebehandlingen må deltakerne ha stabil sykdom ≥ 1 måned, bekreftet ved magnetisk resonanstomografi (MRI) eller computertomografi (CT), og ha CNS-metastaser godt kontrollert av lavdosesteroider, antiepileptika, eller andre symptomlindrende medisiner

10. Anamnese med hjerteinfarkt (MI) eller New York Heart Association (NYHA) klasse II-IV kongestiv hjertesvikt innen 6 måneder etter administrering av den første dosen av studiebehandlingen (MI som forekommer > 6 måneder etter den første dosen av studiebehandlingen vil være tillatt); Grad 2 eller verre ledningsfeil (f.eks. høyre eller venstre grenblokk)
11. Et hjertefrekvenskorrigert QT (QTc) intervall ≥ 480 msek, ved å bruke Fridericias formel QTcF
12. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO) hos deltakere som har fått tidligere behandling med antracykliner

13. Samtidig alvorlig og/eller ukontrollert sykdom som ikke er relatert til kreft og/eller sosial situasjon som vil begrense etterlevelse av studiekrav, inkludert men ikke begrenset til:

    • Psykiatrisk sykdom, rusmisbruk
    • Pågående eller aktiv kjent infeksjon, inkludert infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B- eller C-virus
    • Betydelig lungedysfunksjon, inkludert pneumonitt, interstitiell lungesykdom (ILD), idiopatisk lungefibrose, cystisk fibrose, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS)
    • Perifer nevropati grad ≥2 (vevorisertib+paklitaksel kombinasjonsarm)
    • Blødende diatese, trombocytopeni eller koagulasjonsforstyrrelser (vevorisertib+fulvestrant kombinasjonsarm)
    • Trombotiske/koagulasjonsforstyrrelser innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen med mindre stabil på antikoagulasjon i > 3 måneder
14. Aktiv eller tidligere annen malignitet enn den aktuelle kreften innen 2 år etter den første dosen av studiebehandlingen, med unntak av karsinom in situ i livmorhalsen, basalcellekarsinom og overfladiske blæresvulster behandlet kurativt
15. Blodoverføring eller administrering av vekstfaktorer innen 5 dager før blodprøvetaking brukes for å bekrefte kvalifisering
16. Gravid eller ammende