Vevorisertib (ARQ 751) en monothérapie ou en association avec d'autres agents anticancéreux, dans les tumeurs solides avec mutations PIK3CA / AKT / PTEN (MK-4440-001)

Critère d'intégration

1. Consentement éclairé écrit signé accordé avant le début de toute procédure spécifique à l'étude
2. 18 ans et plus
3. Diagnostic documenté histologiquement et/ou cytologiquement d'un type de tumeur sélectionné qui est localement avancé, inopérable, métastatique ou récurrent (y compris, mais sans s'y limiter, le cancer du sein, TNBC [triple négatif] ; HR-positif [HR+]/HER2-négatif [HER2- ] ou cancer de l'endomètre)

4. Altérations génétiques AKT documentées ou mutations connues actionnables PIK3CA/PTEN par des tests génétiques

   • Les participants avec des tumeurs avec des mutations PTEN null/PTEN perte de fonction ne sont pas éligibles

5. Pour bras combinés ; les participants doivent être éligibles au traitement par paclitaxel ou fulvestrant selon l'évaluation de l'investigateur

6. Ne répond pas au traitement systémique standard, ou pour qui le traitement systémique standard ou curatif n'existe pas ou n'est pas tolérable

   • Les participants au bras à agent unique (avec des altérations génétiques AKT) et les participants aux cohortes d'escalade de dose des bras de traitement combiné doivent avoir au moins une ligne de traitement systémique standard
   • Les participants du bras à agent unique (avec des mutations actionnables PIK3CA/PTEN) et les participants aux cohortes d'expansion des bras de thérapie combinée ne doivent pas avoir plus de 3 régimes systémiques antérieurs pour la maladie avancée
   • Les chimiothérapies néoadjuvante et adjuvante sont considérées comme un seul schéma thérapeutique si elles sont la continuation du même schéma thérapeutique avec une chirurgie de réduction volumique à intervalles
   • Si le participant est réfractaire ou que la maladie progresse dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant, le traitement adjuvant doit être considéré comme la ligne de traitement plutôt que comme une thérapie adjuvante.
   • La thérapie endocrinienne (hormonale) ne compte pas dans le total des lignes de thérapie
   • Le traitement d'entretien est considéré comme faisant partie du schéma précédent si un ou plusieurs des mêmes médicaments sont poursuivis
7. A au moins une lésion cible mesurable selon RECIST v. 1.1
8. Indice de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

9. Fonction organique adéquate, comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes. (Tous les tests de laboratoire doivent être obtenus dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude) :

   1. Hématologique

      • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L
      • Numération plaquettaire (Plt) ≥ 100 x 10⁹/L
      • Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL
      • Rapport international normalisé (INR) 0,8 à la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 3 pour les participants recevant un traitement anticoagulant tel que Coumadin ou l'héparine

   2. Rénal

      • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les participants avec des taux de créatinine sérique> 1,5 x LSN institutionnelle

   3. Hépatique

      • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN
      • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 x LSN ou ≤ 5 x LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques connues

   4. Métabolique

      • Hémoglobine glyquée (HbA1c) ≤ 8 % (≤ 64 mmol/mol)

10. Si un participant reçoit actuellement des bisphosphonates ou tout autre médicament pour le traitement de l'ostéoporose, de la perte osseuse induite par le traitement et des métastases osseuses, le participant doit avoir reçu les bisphosphonates pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement à l'étude

    • L'initiation de bisphosphonates ou d'agents similaires au cours de l'étude peut être autorisée à condition que le participant termine le premier cycle de traitement sans aucune toxicité limitant la dose (DLT) et que l'investigateur exclut la progression de la tumeur

11. Les participants masculins ou féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate, y compris des mesures contraceptives à double barrière, une contraception orale ou l'évitement des rapports sexuels pendant l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude
12. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif. Les "femmes en âge de procréer" sont définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs avant la première dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion

1. Thérapie anticancéreuse, telle que la chimiothérapie, l'immunothérapie, l'hormonothérapie, la thérapie ciblée ou les agents expérimentaux dans les cinq demi-vies ou quatre semaines, selon la période la plus courte, avant l'administration de la première dose du traitement à l'étude

   • Pour être éligible au traitement de l'étude, la toxicité du ou des traitements antérieurs doit revenir à un grade ≤ 1, sauf pour l'alopécie
   • Les corticostéroïdes systémiques concomitants à forte dose (à des doses supérieures à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) lorsqu'ils sont utilisés par intermittence dans un régime antiémétique, pour la prise en charge des métastases du système nerveux central (SNC) ou dans le cadre du régime de prémédication sont autorisés

2. Radiothérapie dans les quatre semaines, ou radiothérapie palliative dans les deux semaines, avant l'administration de la première dose du traitement à l'étude

   • Pour être éligible au traitement à l'étude, la toxicité liée à la radiothérapie doit être rétablie à un grade ≤ 1 avant l'administration de la première dose du traitement à l'étude
   • La radiothérapie palliative concomitante pour le contrôle local de la douleur ou la prévention des fractures (pour les métastases osseuses connues) peut être autorisée à condition que le participant termine le premier cycle de traitement, ne réponde pas aux critères de progression de la maladie et que les lésions traitées ne soient pas incluses dans la cible/ évaluation des lésions non cibles

3. Intervention chirurgicale majeure dans les quatre semaines précédant l'administration de la première dose du traitement à l'étude

   • Pour être éligibles au traitement de l'étude, toutes les plaies chirurgicales doivent être complètement cicatrisées et tout événement indésirable lié à la chirurgie doit être rétabli à un grade ≤ 1.

4. Incapacité ou refus d'avaler la dose quotidienne complète de vévorisertib

5. Traitement antérieur avec

   • Inhibiteurs de l'AKT (par exemple, ARQ 092, MK-2206, GSK2141795, AZD5363 ; un traitement antérieur avec PI3K ou un inhibiteur de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) est autorisé)
   • Traitement antérieur par taxane pour la maladie métastatique avancée (uniquement pour les participants pris en compte pour le bras combiné vevorisertib + paclitaxel)
6. Réaction allergique antérieure connue ou intolérance sévère au paclitaxel ou au fulvestrant. L'intolérance est définie comme un événement indésirable (EI) grave, un EI de grade 3 ou 4 selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) v.4.03, ou l'arrêt définitif du traitement
7. Antécédents de diabète sucré de type 1 ou de diabète sucré de type 2 nécessitant des médicaments réguliers (autres que des hypoglycémiants oraux) ou une glycémie à jeun ≥ 160 mg/dL lors de la visite de dépistage
8. Trouble(s) gastro-intestinal(s) important(s) qui pourraient, de l'avis de l'investigateur, interférer avec l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion du vévorisertib (par exemple, maladie inflammatoire de l'intestin, maladie de Crohn, colite ulcéreuse, résection gastrique étendue)

9. Métastases du SNC connues non traitées ou actives et/ou méningite carcinomateuse

   • Pour être éligibles au traitement de l'étude, les participants doivent avoir une maladie stable ≥ 1 mois, confirmée par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomodensitométrie (TDM), et avoir des métastases du SNC bien contrôlées par des stéroïdes à faible dose, des antiépileptiques, ou d'autres médicaments soulageant les symptômes

10. Antécédents d'infarctus du myocarde (IM) ou d'insuffisance cardiaque congestive de classe II-IV de la New York Heart Association (NYHA) dans les 6 mois suivant l'administration de la première dose du traitement à l'étude (l'IM survenant > 6 mois après la première dose du traitement à l'étude sera permis); Défaut de conduction de grade 2 ou pire (par exemple, bloc de branche droit ou gauche)
11. Un intervalle QT (QTc) corrigé de la fréquence cardiaque ≥ 480 msec, en utilisant la formule QTcF de Fridericia
12. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, telle que déterminée par l'acquisition multiple (MUGA) ou l'échocardiogramme (ECHO) chez les participants ayant reçu un traitement antérieur avec des anthracyclines

13. Maladie grave et/ou non contrôlée concomitante non liée au cancer et/ou à la situation sociale qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter :

    • Maladie psychiatrique, toxicomanie
    • Infection connue en cours ou active, y compris l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B ou C
    • Dysfonctionnement pulmonaire important, y compris pneumonite, maladie pulmonaire interstitielle (PI), fibrose pulmonaire idiopathique, fibrose kystique, maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) sévère
    • Neuropathie périphérique grade ≥2 (groupe vévorisertib + paclitaxel)
    • Diathèse hémorragique, thrombocytopénie ou troubles de la coagulation (groupe vévorisertib+fulvestrant)
    • Troubles thrombotiques/de la coagulation dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude, à moins qu'ils ne soient stables sous anticoagulation pendant > 3 mois
14. Actif ou antécédents d'une autre tumeur maligne autre que le cancer actuel dans les 2 ans suivant la première dose de traitement à l'étude, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus, du carcinome basocellulaire et des tumeurs superficielles de la vessie traitées curativement
15. Transfusion sanguine ou administration de facteurs de croissance dans les 5 jours précédant une prise de sang utilisée pour confirmer l'éligibilité
16. Enceinte ou allaitante