Vevorisertib (ARQ 751) como agente único ou em combinação com outros agentes anticancerígenos, em tumores sólidos com mutações PIK3CA / AKT / PTEN (MK-4440-001)

Critério de inclusão

1. Consentimento informado por escrito assinado concedido antes do início de qualquer procedimento específico do estudo
2. 18 anos de idade e mais velhos
3. Diagnóstico histologicamente e/ou citologicamente documentado de um tipo de tumor selecionado que é localmente avançado, inoperável, metastático ou recorrente (incluindo, entre outros, câncer de mama, TNBC [triplo negativo]; HR positivo [HR+]/HER2 negativo [HER2- ] ou câncer de endométrio)

4. Alterações genéticas AKT documentadas ou mutações PIK3CA/PTEN acionáveis ​​conhecidas por testes genéticos

   • Participantes com tumores com mutações PTEN nulas/perda de função PTEN não são elegíveis

5. Para braços combinados; os participantes devem ser elegíveis para terapia com paclitaxel ou fulvestranto de acordo com a avaliação do investigador

6. Falha em responder à terapia sistêmica padrão, ou para quem a terapia sistêmica padrão ou curativa não existe ou não é tolerável

   • Os participantes no braço de agente único (com alterações genéticas AKT) e os participantes em coortes de escalonamento de dose de braços de terapia combinada devem ter pelo menos uma linha de terapia sistêmica padrão
   • Os participantes no braço de agente único (com mutações PIK3CA/PTEN acionáveis) e os participantes nas coortes de expansão dos braços de terapia combinada não devem ter mais de 3 regimes sistêmicos anteriores para a doença avançada
   • A quimioterapia neoadjuvante e adjuvante são consideradas um regime se forem uma continuação do mesmo regime com cirurgia de citorredução de intervalo
   • Se o participante for refratário ou tiver progressão da doença dentro de 6 meses após a conclusão do tratamento adjuvante, o tratamento adjuvante deve ser considerado como a linha de tratamento em vez de uma terapia adjuvante.
   • A terapia endócrina (hormonal) não conta para linhas totais de terapia
   • A terapia de manutenção é considerada parte do regime anterior se um ou mais dos mesmos medicamentos forem continuados
7. Tem pelo menos uma lesão-alvo mensurável de acordo com RECIST v. 1.1
8. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

9. Função adequada do órgão conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais. (Todos os testes laboratoriais devem ser obtidos dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo):

   1. hematológica

      • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L
      • Contagem de plaquetas (Plt) ≥ 100 x 10⁹/L
      • Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL
      • Razão normalizada internacional (INR) 0,8 ao limite superior do normal (LSN) ou ≤ 3 para participantes recebendo terapia anticoagulante, como Coumadin ou heparina

   2. Renal

      • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina sérica > 1,5 x LSN institucional

   3. hepático

      • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
      • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 x LSN ou ≤ 5 x LSN para participantes com metástases hepáticas conhecidas

   4. metabólico

      • Hemoglobina glicada (HbA1c) ≤ 8% (≤ 64 mmol/mol)

10. Se um participante estiver recebendo bisfosfonatos ou qualquer outro medicamento para tratamento de osteoporose, perda óssea induzida pelo tratamento e metástases ósseas, o participante deve ter recebido os bisfosfonatos por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo

    • O início de bisfosfonatos ou agentes similares durante o estudo pode ser permitido, desde que o participante complete o primeiro ciclo de tratamento sem qualquer toxicidade limitante de dose (DLT) e o investigador exclua a progressão do tumor

11. Participantes do sexo masculino ou feminino com potencial para gerar filhos devem concordar em usar contracepção adequada, incluindo medidas contraceptivas de barreira dupla, contracepção oral ou evitar relações sexuais durante o estudo e por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo
12. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo. "Mulheres com potencial para engravidar" são definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a uma histerectomia ou que não foram naturalmente pós-menopáusicas por pelo menos 12 meses consecutivos antes da primeira dose do tratamento do estudo

Critério de exclusão

1. Terapia anticancerígena, como quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal, terapia direcionada ou agentes em investigação dentro de cinco meias-vidas ou quatro semanas, o que for menor, antes da administração da primeira dose do tratamento do estudo

   • Para ser elegível para o tratamento do estudo, a toxicidade do(s) tratamento(s) anterior(es) deve(m) recuperar para Grau ≤ 1, exceto para alopecia
   • São permitidos corticosteroides sistêmicos concomitantes em altas doses (em dosagem superior a 10 mg QD de equivalente de prednisona) quando usados ​​de forma intermitente em um regime antiemético, para controle de metástases no sistema nervoso central (SNC) ou como parte do regime de pré-medicação

2. Radioterapia dentro de quatro semanas, ou radioterapia paliativa dentro de duas semanas, antes da administração da primeira dose do tratamento do estudo

   • Para ser elegível para o tratamento do estudo, a toxicidade relacionada à radioterapia deve se recuperar para Grau ≤ 1 antes da administração da primeira dose do tratamento do estudo
   • A radioterapia paliativa concomitante para controle local da dor ou prevenção de fratura (para metástases ósseas conhecidas) pode ser permitida desde que o participante complete o primeiro ciclo de tratamento, não atenda aos critérios de doença progressiva e as lesões tratadas não sejam incluídas no alvo/ avaliação de lesão não-alvo

3. Procedimento cirúrgico importante dentro de quatro semanas antes da administração da primeira dose do tratamento do estudo

   • Para ser elegível para o tratamento do estudo, todas as feridas cirúrgicas devem estar totalmente cicatrizadas e quaisquer eventos adversos relacionados à cirurgia devem ser recuperados para Grau ≤ 1.

4. Incapaz ou sem vontade de engolir a dose diária completa de vevorisertib

5. Tratamento anterior com

   • Inibidores de AKT (por exemplo, ARQ 092, MK-2206, GSK2141795, AZD5363; tratamento prévio com PI3K ou inibidor do alvo mamífero da rapamicina (mTOR) são permitidos)
   • Terapia anterior com taxano para doença metastática avançada (apenas para participantes considerados para o braço de combinação de vevorisertibe + paclitaxel)
6. Reação alérgica prévia conhecida ou intolerância grave ao paclitaxel ou fulvestrant. A intolerância é definida como um evento adverso grave (EA), um EA de grau 3 ou 4 de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) v.4.03 ou descontinuação permanente do tratamento
7. Histórico de diabetes mellitus tipo 1 ou diabetes mellitus tipo 2 que requer medicação regular (exceto agentes hipoglicemiantes orais) ou glicose em jejum ≥ 160 mg/dL na consulta de triagem
8. Distúrbios gastrointestinais significativos que podem, na opinião do investigador, interferir na absorção, metabolismo ou excreção de vevorisertibe (por exemplo, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, colite ulcerosa, ressecção gástrica extensa)

9. Metástases no SNC conhecidas não tratadas ou ativas e/ou meningite carcinomatosa

   • Para serem elegíveis para o tratamento do estudo, os participantes devem ter doença estável ≥ 1 mês, confirmada por ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC), e ter metástases no SNC bem controladas por esteróides de baixa dose, antiepilépticos, ou outros medicamentos para aliviar os sintomas

10. Histórico de infarto do miocárdio (IM) ou insuficiência cardíaca congestiva Classe II-IV da New York Heart Association (NYHA) dentro de 6 meses após a administração da primeira dose do tratamento do estudo (o IM ocorrendo > 6 meses da primeira dose do tratamento do estudo será permitido); Grau 2 ou pior defeito de condução (por exemplo, bloqueio de ramo direito ou esquerdo)
11. Um intervalo QT (QTc) corrigido pela frequência cardíaca ≥ 480 mseg, usando a fórmula de Fridericia QTcF
12. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) <50%, conforme determinado por aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) em participantes que receberam tratamento anterior com antraciclinas

13. Doença concomitante grave e/ou não controlada não relacionada ao câncer e/ou situação social que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo, incluindo, entre outros:

    • Doença psiquiátrica, abuso de substâncias
    • Infecção conhecida em curso ou ativa, incluindo infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B ou C
    • Disfunção pulmonar significativa, incluindo pneumonite, doença pulmonar intersticial (DPI), fibrose pulmonar idiopática, fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica grave (DPOC)
    • Neuropatia periférica grau ≥2 (braço de combinação de vevorisertibe+paclitaxel)
    • Diátese hemorrágica, trombocitopenia ou distúrbios da coagulação (braço da combinação vevorisertib+fulvestrant)
    • Distúrbios trombóticos/da coagulação dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo, a menos que estável na anticoagulação por > 3 meses
14. Ativo ou histórico de outra malignidade diferente do câncer atual dentro de 2 anos da primeira dose do tratamento do estudo, com exceção de carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma basocelular e tumores superficiais da bexiga tratados curativamente
15. Transfusão de sangue ou administração de fatores de crescimento dentro de 5 dias antes de uma coleta de sangue ser usada para confirmar a elegibilidade
16. Grávida ou amamentando