Vevorisertib (ARQ 751) som ett enda medel eller i kombination med andra anticancermedel, i solida tumörer med PIK3CA / AKT / PTEN-mutationer (MK-4440-001)

Inklusionskriterier

1. Undertecknat skriftligt informerat samtycke som beviljats ​​innan studiespecifika förfaranden påbörjas
2. 18 år och äldre
3. Histologiskt och/eller cytologiskt dokumenterad diagnos av en utvald tumörtyp som är lokalt avancerad, inoperabel, metastaserad eller återkommande (inklusive men inte begränsad till bröstcancer, TNBC [trippelnegativ]; HR-positiv [HR+]/HER2-negativ [HER2- ] eller endometriecancer)

4. Dokumenterade AKT genetiska förändringar eller kända handlingsbara PIK3CA/PTEN mutationer genom genetisk testning

   • Deltagare med tumörer med PTEN null/PTEN-förlust-of-function mutationer är inte berättigade

5. För kombinationsarmar; Deltagarna bör vara berättigade till paklitaxel- eller fulvestrantbehandling enligt utredarens bedömning

6. Underlåtenhet att svara på standardsystemisk terapi, eller för vilka standard- eller kurativ systemisk terapi inte existerar eller inte är tolerabel

   • Deltagare i ensamverkansarm (med AKT genetiska förändringar) och deltagare i dosökningskohorter av kombinationsterapiarmar bör ha minst en linje av standardsystemisk terapi
   • Deltagare i ensamverkansarm (med PIK3CA/PTEN handlingsbara mutationer) och deltagare i expansionskohorter av kombinationsterapiarmar bör inte ha mer än 3 tidigare systemiska regimer för den avancerade sjukdomen
   • Neoadjuvant och adjuvant kemoterapi anses vara en regim om de är en fortsättning på samma regim med intervall debulking kirurgi
   • Om deltagaren är refraktär eller har sjukdomsprogression inom 6 månader efter avslutad adjuvansbehandling, ska den adjuvanta behandlingen betraktas som behandlingslinjen snarare än en adjuvant terapi.
   • Endokrin (hormonell) terapi räknas inte in i de totala behandlingslinjerna
   • Underhållsbehandling anses vara en del av föregående kur om ett eller flera av samma läkemedel fortsätter
7. Har minst en mätbar målskada enligt RECIST v. 1.1
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) ≤ 1

9. Tillräcklig organfunktion enligt följande laboratorievärden. (Alla laboratorietester måste erhållas inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen):

   1. Hematologiska

      • Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L
      • Trombocytantal (Plt) ≥ 100 x 10⁹/L
      • Hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dL
      • Internationellt normaliserat förhållande (INR) 0,8 till övre normalgräns (ULN) eller ≤ 3 för deltagare som får antikoagulantiabehandling som Coumadin eller heparin

   2. Njur

      • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beräknat kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 för deltagare med serumkreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN

   3. Lever

      • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
      • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 x ULN eller ≤ 5 x ULN för deltagare med kända levermetastaser

   4. Metabolisk

      • Glykerat hemoglobin (HbA1c) ≤ 8 % (≤ 64 mmol/mol)

10. Om en deltagare för närvarande får bisfosfonater eller något annat läkemedel för behandling av osteoporos, behandlingsinducerad benförlust och benmetastaser, måste deltagaren ha fått bisfosfonater i minst fyra veckor före den första dosen av studiebehandlingen

    • Initiering av bisfosfonater eller liknande medel under studien kan tillåtas förutsatt att deltagaren fullföljer den första behandlingscykeln utan någon dosbegränsande toxicitet (DLT) och utredaren utesluter tumörprogression

11. Manliga eller kvinnliga deltagare med barnproducerande potential måste gå med på att använda adekvat preventivmedel, inklusive preventivmedel med dubbla barriärer, oral preventivmetod eller undvikande av samlag under studien och i 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen
12. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest. "Kvinnor i fertil ålder" definieras som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd före den första dosen av studiebehandlingen

Exklusions kriterier

1. Anticancerterapi, såsom kemoterapi, immunterapi, hormonbehandling, riktad terapi eller prövningsmedel inom fem halveringstider eller fyra veckor, beroende på vilket som är kortast, före administrering av den första dosen av studiebehandlingen

   • För att vara berättigad till studiebehandling måste toxiciteten från tidigare behandling(er) återhämta sig till grad ≤ 1, förutom alopeci
   • Samtidiga systemiska högdoskortikosteroider (i doser överstigande 10 mg QD prednisonekvivalent) när de används intermittent i en antiemetisk regim, för behandling av metastaser i centrala nervsystemet (CNS) eller som en del av premedicineringsregimen är tillåtna.

2. Strålbehandling inom fyra veckor, eller palliativ strålbehandling inom två veckor, före administrering av den första dosen av studiebehandlingen

   • För att vara berättigad till studiebehandling måste strålterapirelaterad toxicitet återhämta sig till grad ≤ 1 före administrering av den första dosen av studiebehandlingen
   • Samtidig palliativ strålbehandling för lokal smärtkontroll eller förebyggande av fraktur (för kända benmetastaser) kan tillåtas förutsatt att deltagaren fullföljer den första behandlingscykeln, inte uppfyller kriterierna för progressiv sjukdom och behandlade lesioner inte kommer att inkluderas i mål/ bedömning av icke-målskada

3. Större kirurgiska ingrepp inom fyra veckor före administrering av den första dosen av studiebehandlingen

   • För att vara berättigad till studiebehandlingen måste alla operationssår vara helt läkta och alla operationsrelaterade biverkningar måste återhämta sig till Grad ≤ 1.

4. Kan inte eller vill svälja hela den dagliga dosen av vevorisertib

5. Tidigare behandling med

   • AKT-hämmare (t.ex. ARQ 092, MK-2206, GSK2141795, AZD5363; tidigare behandling med PI3K eller däggdjursmål för rapamycin (mTOR)-hämmare är tillåtna)
   • Tidigare taxanbehandling för den avancerade, metastaserande sjukdomen (endast för deltagare som övervägs för vevorisertib + paklitaxel kombinationsarm)
6. Känd tidigare allergisk reaktion mot eller allvarlig intolerans mot paklitaxel eller fulvestrant. Intolerans definieras som en allvarlig biverkning (AE), en grad 3 eller 4 AE enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.4.03, eller permanent avbrytande av behandlingen
7. Historik av typ 1-diabetes mellitus eller typ 2-diabetes mellitus som kräver regelbunden medicinering (andra än orala hypoglykemiska medel) eller fasteglukos ≥ 160 mg/dL vid screeningbesök
8. Betydande gastrointestinala störningar som enligt utredaren kan störa absorption, metabolism eller utsöndring av vevorisertib (t.ex. inflammatorisk tarmsjukdom, Crohns sjukdom, ulcerös kolit, omfattande gastrisk resektion)

9. Kända obehandlade eller aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit

   • För att vara berättigade till studiebehandlingen måste deltagarna ha stabil sjukdom ≥ 1 månad, bekräftad med magnetisk resonanstomografi (MRI) eller datortomografi (CT) och ha CNS-metastaser väl kontrollerade av lågdossteroider, antiepileptika, eller andra symtomlindrande mediciner

10. Anamnes på hjärtinfarkt (MI) eller New York Heart Association (NYHA) Klass II-IV hjärtsvikt inom 6 månader efter administrering av den första dosen av studiebehandlingen (MI som inträffar > 6 månader efter den första dosen av studiebehandlingen kommer att vara tillåten); Grad 2 eller värre ledningsdefekt (t.ex. höger eller vänster grenblock)
11. Ett hjärtfrekvenskorrigerat QT (QTc)-intervall ≥ 480 msek, med hjälp av Fridericias formel QTcF
12. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) <50 %, bestämt genom Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekokardiogram (ECHO) hos deltagare som tidigare fått behandling med antracykliner

13. Samtidig svår och/eller okontrollerad sjukdom som inte är relaterad till cancer och/eller social situation som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, inklusive men inte begränsat till:

    • Psykiatrisk sjukdom, missbruk
    • Pågående eller aktiv känd infektion, inklusive infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B- eller C-virus
    • Betydande lungdysfunktion, inklusive pneumonit, interstitiell lungsjukdom (ILD), idiopatisk lungfibros, cystisk fibros, allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL)
    • Perifer neuropati grad ≥2 (vevorisertib+paklitaxel kombinationsarm)
    • Blödande diates, trombocytopeni eller koagulationsrubbningar (vevorisertib+fulvestrant kombinationsarm)
    • Trombotiska/koagulationsrubbningar inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen såvida de inte är stabila på antikoagulering i > 3 månader
14. Aktiv eller anamnes på annan malignitet förutom den aktuella cancern inom 2 år efter den första dosen av studiebehandlingen, med undantag för karcinom in situ i livmoderhalsen, basalcellscancer och ytliga blåstumörer som behandlats botande
15. Blodtransfusion eller administrering av tillväxtfaktorer inom 5 dagar innan en blodtagning används för att bekräfta valbarhet
16. Gravid eller ammar