Vevorisertib (ARQ 751) som et enkelt middel eller i kombination med andre anti-kræftmidler, i faste tumorer med PIK3CA / AKT / PTEN-mutationer (MK-4440-001)

Inklusionskriterier

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke givet forud for påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke procedurer
2. 18 år og ældre
3. Histologisk og/eller cytologisk dokumenteret diagnose af en udvalgt tumortype, som er lokalt fremskreden, inoperabel, metastatisk eller recidiverende (herunder, men ikke begrænset til brystkræft, TNBC [triple negative]; HR-positiv [HR+]/HER2-negativ [HER2- ] eller endometriecancer)

4. Dokumenterede AKT genetiske ændringer eller kendte handlingsdygtige PIK3CA/PTEN mutationer ved genetisk testning

   • Deltagere med tumorer med PTEN null/PTEN-tab af funktionsmutationer er ikke kvalificerede

5. Til kombinationsarme; deltagere bør være berettiget til paclitaxel- eller fulvestrant-behandling i henhold til Investigators vurdering

6. Manglende respons på standard systemisk terapi, eller for hvem standard eller helbredende systemisk terapi ikke eksisterer eller ikke er tolerabel

   • Deltagere i enkeltagentarm (med AKT genetiske ændringer) og deltagere i dosiseskaleringskohorter af kombinationsterapiarme bør have mindst én linje af standard systemisk terapi
   • Deltagere i enkeltagentarm (med PIK3CA/PTEN handlingsbare mutationer) og deltagere i ekspansionskohorter af kombinationsterapiarme bør ikke have mere end 3 tidligere systemiske regimer for den fremskredne sygdom
   • Neoadjuverende og adjuverende kemoterapi betragtes som én kur, hvis de er en fortsættelse af den samme kur med interval debulking kirurgi
   • Hvis deltageren er refraktær eller har sygdomsprogression inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​den adjuverende behandling, skal den adjuverende behandling betragtes som behandlingslinjen snarere end en adjuverende behandling.
   • Endokrin (hormonal) behandling tæller ikke med i de samlede behandlingslinjer
   • Vedligeholdelsesterapi betragtes som en del af den foregående kur, hvis en eller flere af de samme lægemidler fortsættes
7. Har mindst én målbar mållæsion i henhold til RECIST v. 1.1
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) ≤ 1

9. Tilstrækkelig organfunktion som angivet af følgende laboratorieværdier. (Alle laboratorietest skal opnås inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen):

   1. Hæmatologisk

      • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L
      • Blodpladeantal (Plt) ≥ 100 x 109/L
      • Hæmoglobin (Hb) ≥ 9 g/dL
      • International normaliseret ratio (INR) 0,8 til øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 3 for deltagere, der får antikoagulantbehandling såsom Coumadin eller heparin

   2. Renal

      • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for deltagere med serumkreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN

   3. Hepatisk

      • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN
      • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN eller ≤ 5 x ULN for deltagere med kendte levermetastaser

   4. Metabolisk

      • Glyceret hæmoglobin (HbA1c) ≤ 8 % (≤ 64 mmol/mol)

10. Hvis en deltager i øjeblikket får bisfosfonater eller et andet lægemiddel til behandling af osteoporose, behandlingsinduceret knogletab og knoglemetastaser, skal deltageren have modtaget bisfosfonater i mindst fire uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

    • Påbegyndelse af bisfosfonater eller lignende midler under undersøgelsen kan tillades, forudsat at deltageren fuldfører den første behandlingscyklus uden nogen dosisbegrænsende toksicitet (DLT), og investigator udelukker tumorprogression

11. Mandlige eller kvindelige deltagere med børneproducerende potentiale skal acceptere at bruge passende prævention, herunder dobbeltbarriere præventionsforanstaltninger, oral prævention eller undgåelse af samleje under undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
12. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest. "Kvinder i den fødedygtige alder" er defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

Eksklusionskriterier

1. Anticancerterapi, såsom kemoterapi, immunterapi, hormonbehandling, målrettet terapi eller forsøgsmidler inden for fem halveringstider eller fire uger, alt efter hvad der er kortest, før administration af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

   • For at være berettiget til undersøgelsesbehandling skal toksiciteten fra tidligere behandling(er) komme sig til Grad ≤ 1, bortset fra alopeci
   • Samtidige systemiske højdosis kortikosteroider (i en dosis på over 10 mg QD af prednisonækvivalent), når de anvendes intermitterende i et antiemetisk regime, til behandling af metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller som en del af præmedicineringsregimet er tilladt

2. Strålebehandling inden for fire uger eller palliativ strålebehandling inden for to uger før administration af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

   • For at være berettiget til undersøgelsesbehandling skal stråleterapirelateret toksicitet genoprettes til grad ≤ 1 før administration af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
   • Samtidig palliativ strålebehandling til lokal smertekontrol eller forebyggelse af fraktur (for kendte knoglemetastaser) kan tillades, forudsat at deltageren fuldfører den første behandlingscyklus, ikke opfylder kriterierne for progressiv sygdom, og behandlede læsioner vil ikke blive inkluderet i mål/ ikke-mål-læsionsvurdering

3. Større kirurgisk indgreb inden for fire uger før administration af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

   • For at være berettiget til undersøgelsesbehandlingen skal alle operationssår være fuldstændig helet, og alle operationsrelaterede bivirkninger skal komme sig til Grad ≤ 1.

4. Ude af stand til eller uvillig til at sluge den komplette daglige dosis af vevorisertib

5. Tidligere behandling med

   • AKT-hæmmere (f.eks. ARQ 092, MK-2206, GSK2141795, AZD5363; forudgående behandling med PI3K eller pattedyrsmål for rapamycin (mTOR)-hæmmer er tilladt)
   • Tidligere taxanbehandling for den fremskredne, metastatiske sygdom (kun for deltagere, der overvejes til vevorisertib + paclitaxel kombinationsarm)
6. Kendt tidligere allergisk reaktion på eller alvorlig intolerance over for paclitaxel eller fulvestrant. Intolerance er defineret som en alvorlig bivirkning (AE), en grad 3 eller 4 AE ifølge Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.4.03 eller permanent behandlingsophør
7. Anamnese med type 1-diabetes mellitus eller type 2-diabetes mellitus, der kræver regelmæssig medicin (bortset fra orale hypoglykæmiske midler) eller fastende glukose ≥ 160 mg/dL ved screeningsbesøg
8. Betydelige gastrointestinale lidelser, der efter investigatorens opfattelse kan forstyrre absorption, metabolisme eller udskillelse af vevorisertib (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom, Crohns sygdom, colitis ulcerosa, omfattende gastrisk resektion)

9. Kendte ubehandlede eller aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis

   • For at være berettiget til undersøgelsesbehandlingen skal deltagerne have stabil sygdom ≥ 1 måned, bekræftet ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller computertomografi (CT) scanning og have CNS-metastaser velkontrolleret af lavdosis steroider, antiepileptika, eller anden symptomlindrende medicin

10. Anamnese med myokardieinfarkt (MI) eller New York Heart Association (NYHA) klasse II-IV kongestiv hjerteinsufficiens inden for 6 måneder efter administration af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (MI forekommende > 6 måneder efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen vil være tilladt); Grad 2 eller værre ledningsdefekt (f.eks. højre eller venstre grenblok)
11. Et pulskorrigeret QT (QTc) interval ≥ 480 msek ved hjælp af Fridericias formel QTcF
12. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO) hos deltagere, der har modtaget tidligere behandling med antracykliner

13. Samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret sygdom, der ikke er relateret til kræft og/eller social situation, som ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, herunder men ikke begrænset til:

    • Psykiatrisk sygdom, stofmisbrug
    • Igangværende eller aktiv kendt infektion, herunder human immundefekt virus (HIV) infektion, hepatitis B eller C virus
    • Betydelig pulmonal dysfunktion, herunder lungebetændelse, interstitiel lungesygdom (ILD), idiopatisk lungefibrose, cystisk fibrose, svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)
    • Perifer neuropati grad ≥2 (vevorisertib+paclitaxel kombinationsarm)
    • Blødende diatese, trombocytopeni eller koagulationsforstyrrelser (vevorisertib+fulvestrant kombinationsarm)
    • Trombotiske/koagulationsforstyrrelser inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandling, medmindre stabil på antikoagulering i > 3 måneder
14. Aktiv eller historie med anden malignitet end den aktuelle cancer inden for 2 år efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, med undtagelse af carcinom in situ i livmoderhalsen, basalcellecarcinom og overfladiske blæretumorer behandlet kurativt
15. Blodtransfusion eller administration af vækstfaktorer inden for 5 dage før en blodprøve bruges til at bekræfte berettigelsen
16. Gravid eller ammende