Vevorisertib (ARQ 751) als enkelvoudig middel of in combinatie met andere middelen tegen kanker, in vaste tumoren met PIK3CA-/AKT-/PTEN-mutaties (MK-4440-001)

Inclusiecriteria

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming verleend voorafgaand aan de start van eventuele studiespecifieke procedures
2. 18 jaar en ouder
3. Histologisch en/of cytologisch gedocumenteerde diagnose van een geselecteerd tumortype dat lokaal gevorderd, inoperabel, metastatisch of recidiverend is (inclusief maar niet beperkt tot borstkanker, TNBC [drievoudig negatief]; HR-positief [HR+]/HER2-negatief [HER2- ] of endometriumkanker)

4. Gedocumenteerde genetische veranderingen van AKT of bekende bruikbare PIK3CA/PTEN-mutaties door genetische tests

   • Deelnemers met tumoren met PTEN null/PTEN loss-of-function mutaties komen niet in aanmerking

5. Voor combinatiearmen; deelnemers zouden in aanmerking moeten komen voor paclitaxel- of fulvestranttherapie volgens de beoordeling door de onderzoeker

6. Niet reageren op standaard systemische therapie, of voor wie standaard of curatieve systemische therapie niet bestaat of niet te verdragen is

   • Deelnemers in de arm met één middel (met genetische veranderingen van AKT) en deelnemers in cohorten met dosisescalatie van combinatietherapie-armen moeten ten minste één regel standaard systemische therapie hebben
   • Deelnemers in de arm met één middel (met PIK3CA/PTEN bruikbare mutaties) en deelnemers in de uitbreidingscohorten van combinatietherapie-armen mogen niet meer dan 3 eerdere systemische regimes hebben voor de gevorderde ziekte
   • Neoadjuvante en adjuvante chemotherapie worden als één regime beschouwd als ze een voortzetting zijn van hetzelfde regime met interval-debulkingchirurgie
   • Als de deelnemer refractair is of ziekteprogressie vertoont binnen 6 maanden na voltooiing van de adjuvante behandeling, moet de adjuvante behandeling worden beschouwd als de behandelingslijn in plaats van als een adjuvante therapie.
   • Endocriene (hormonale) therapie telt niet mee voor het totale aantal therapielijnen
   • Onderhoudstherapie wordt beschouwd als onderdeel van het voorgaande regime als een of meer van dezelfde geneesmiddelen worden voortgezet
7. Heeft ten minste één meetbare doellaesie volgens RECIST v. 1.1
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) ≤ 1

9. Adequate orgaanfunctie zoals aangegeven door de volgende laboratoriumwaarden. (Alle laboratoriumtesten moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling worden verkregen):

   1. Hematologisch

      • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L
      • Aantal bloedplaatjes (Plt) ≥ 100 x 10⁹/L
      • Hemoglobine (Hb) ≥ 9 g/dl
      • Internationale genormaliseerde ratio (INR) 0,8 tot bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 3 voor deelnemers die antistollingstherapie krijgen, zoals Coumadin of heparine

   2. Nier

      • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met serumcreatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN

   3. lever

      • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN
      • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3 x ULN of ≤ 5 x ULN voor deelnemers met bekende levermetastasen

   4. Metabool

      • Geglyceerd hemoglobine (HbA1c) ≤ 8% (≤ 64 mmol/mol)

10. Als een deelnemer momenteel bisfosfonaten of een ander geneesmiddel krijgt voor de behandeling van osteoporose, door behandeling veroorzaakt botverlies en botmetastasen, moet de deelnemer de bisfosfonaten gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling hebben gekregen

    • Starten met bisfosfonaten of vergelijkbare middelen tijdens het onderzoek kan worden toegestaan ​​op voorwaarde dat de deelnemer de eerste behandelingscyclus voltooit zonder enige dosisbeperkende toxiciteit (DLT) en de onderzoeker tumorprogressie uitsluit

11. Mannelijke of vrouwelijke deelnemers die kinderen kunnen krijgen, moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken, inclusief anticonceptiemaatregelen met dubbele barrière, orale anticonceptie of het vermijden van geslachtsgemeenschap tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben. "Vrouwen in de vruchtbare leeftijd" wordt gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan of die niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

Uitsluitingscriteria

1. Behandeling tegen kanker, zoals chemotherapie, immunotherapie, hormoontherapie, gerichte therapie of onderzoeksgeneesmiddelen binnen vijf halfwaardetijden of vier weken, afhankelijk van wat korter is, voorafgaand aan toediening van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

   • Om in aanmerking te komen voor studiebehandeling, moet de toxiciteit van eerdere behandeling(en) herstellen tot Graad ≤ 1, behalve voor alopecia
   • Gelijktijdige systemische hooggedoseerde corticosteroïden (in een dosering van meer dan 10 mg QD prednison-equivalent) bij intermitterend gebruik in een anti-emetisch regime, voor de behandeling van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), of als onderdeel van het premedicatieregime, zijn toegestaan

2. Bestralingstherapie binnen vier weken, of palliatieve bestralingstherapie binnen twee weken, voorafgaand aan toediening van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

   • Om in aanmerking te komen voor studiebehandeling, moet stralingstherapiegerelateerde toxiciteit herstellen tot Graad ≤ 1 voorafgaand aan toediening van de eerste dosis van studiebehandeling
   • Gelijktijdige palliatieve radiotherapie voor lokale pijnbestrijding of preventie van fracturen (voor bekende botmetastasen) kan worden toegestaan ​​op voorwaarde dat de deelnemer de eerste behandelingscyclus voltooit, niet voldoet aan de criteria van progressieve ziekte en behandelde laesies niet worden opgenomen in de doel-/ beoordeling van niet-doellaesies

3. Grote chirurgische ingreep binnen vier weken voorafgaand aan toediening van de eerste dosis onderzoeksbehandeling

   • Om in aanmerking te komen voor de onderzoeksbehandeling, moeten alle chirurgische wonden volledig genezen zijn en moeten eventuele aan de operatie gerelateerde bijwerkingen hersteld zijn tot Graad ≤ 1.

4. Niet in staat of niet bereid om de volledige dagelijkse dosis vevorisertib door te slikken

5. Eerdere behandeling met

   • AKT-remmers (bijv. ARQ 092, MK-2206, GSK2141795, AZD5363; eerdere behandeling met PI3K of zoogdierdoel van rapamycine (mTOR)-remmer is toegestaan)
   • Voorafgaande taxaantherapie voor de gevorderde, gemetastaseerde ziekte (alleen voor deelnemers die overwogen worden voor de vevorisertib + paclitaxel combinatie-arm)
6. Bekende eerdere allergische reactie op of ernstige intolerantie voor paclitaxel of fulvestrant. Intolerantie wordt gedefinieerd als een ernstige bijwerking (AE), een graad 3 of 4 AE volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.4.03, of definitieve stopzetting van de behandeling
7. Voorgeschiedenis van diabetes mellitus type 1 of diabetes mellitus type 2 waarvoor regelmatige medicatie nodig was (anders dan orale bloedglucoseverlagende middelen) of nuchtere glucose ≥ 160 mg/dl tijdens het screeningsbezoek
8. Significante gastro-intestinale aandoening(en) die, naar de mening van de onderzoeker, de absorptie, het metabolisme of de uitscheiding van vevorisertib zouden kunnen verstoren (bijv. inflammatoire darmziekte, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, uitgebreide maagresectie)

9. Bekende onbehandelde of actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis

   • Om in aanmerking te komen voor de onderzoeksbehandeling, moeten deelnemers een stabiele ziekte hebben ≥ 1 maand, bevestigd door magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of computertomografie (CT) scan, en CZS-metastasen hebben die goed onder controle zijn met lage doses steroïden, anti-epileptica, of andere symptoomverlichtende medicijnen

10. Voorgeschiedenis van myocardinfarct (MI) of congestief hartfalen van de New York Heart Association (NYHA) klasse II-IV binnen 6 maanden na toediening van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (MI dat optreedt > 6 maanden na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling wordt toegestaan); Graad 2 of erger geleidingsdefect (bijv. rechter of linker bundeltakblok)
11. Een hartslag gecorrigeerd QT (QTc) interval ≥ 480 msec, gebruikmakend van de formule van Fridericia QTcF
12. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50% zoals bepaald door Multiple Gated Acquisition (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO) bij deelnemers die eerder zijn behandeld met anthracyclines

13. Gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde ziekte die geen verband houdt met kanker en/of sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken, inclusief maar niet beperkt tot:

    • Psychiatrische ziekte, middelenmisbruik
    • Lopende of actieve bekende infectie, inclusief infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B- of C-virus
    • Significante longdisfunctie, waaronder pneumonitis, interstitiële longziekte (ILD), idiopathische longfibrose, cystische fibrose, ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD)
    • Perifere neuropathie graad ≥2 (combinatie-arm vevorisertib+paclitaxel)
    • Bloeddiathese, trombocytopenie of stollingsstoornissen (combinatie-arm vevorisertib+fulvestrant)
    • Trombotische/stollingsstoornissen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, tenzij stabiel op antistolling gedurende > 3 maanden
14. Actieve of voorgeschiedenis van andere maligniteit anders dan de huidige kanker binnen 2 jaar na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, met uitzondering van carcinoma in situ van de cervix, basaalcelcarcinoom en oppervlakkige blaastumoren curatief behandeld
15. Bloedtransfusie of toediening van groeifactoren binnen 5 dagen voordat een bloedafname wordt gebruikt om de geschiktheid te bevestigen
16. Zwanger of borstvoeding