Vevorisertib (ARQ 751) は、PIK3CA / AKT / PTEN 変異 (MK-4440-001) を伴う固形腫瘍において、単剤として、または他の抗がん剤と組み合わせて

包含基準

1. -研究固有の手順の開始前に付与された署名済みの書面によるインフォームドコンセント
2. 18歳以上
3. -選択された腫瘍タイプの組織学的および/または細胞学的に文書化された診断で、局所進行、手術不能、転移性または再発性（乳がん、TNBC [トリプルネガティブ]を含むがこれらに限定されない）; HR陽性[HR +] / HER2陰性[HER2- ]または子宮内膜がん)

4. -文書化されたAKT遺伝子変化または遺伝子検査による既知の実用的なPIK3CA / PTEN変異

   • PTEN ヌル/PTEN 機能喪失変異を伴う腫瘍を有する参加者は適格ではありません

5. コンビネーションアーム用。 -参加者は、治験責任医師の評価に従って、パクリタキセルまたはフルベストラント療法の対象となる必要があります

6. 標準的な全身療法に反応しない、または標準的または根治的な全身療法が存在しない、または耐えられない患者

   • 単剤群 (AKT 遺伝子変異を伴う) の参加者および併用療法群の用量漸増コホートの参加者は、少なくとも 1 つの標準的な全身療法を受ける必要があります。
   • -単剤群の参加者（PIK3CA / PTENの実用的な変異を伴う）および併用療法群の拡大コホートの参加者は、進行性疾患に対する以前の全身レジメンが3つ以下であるべきです
   • ネオアジュバントおよびアジュバント化学療法は、間隔減量手術を伴う同じレジメンの継続である場合、1 つのレジメンと見なされます。
   • 参加者が難治性であるか、補助療法の完了後6か月以内に疾患が進行した場合、補助療法は補助療法ではなく一連の治療と見なされるべきです。
   • 内分泌（ホルモン）療法は、治療の合計ラインにはカウントされません
   • 維持療法は、1 つまたは複数の同じ薬剤が継続される場合、前のレジメンの一部と見なされます。
7. -RECIST v. 1.1に従って、少なくとも1つの測定可能な標的病変があります
8. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス（PS）≤1

9. 以下の臨床検査値で示される適切な臓器機能。 (すべての臨床検査は、研究治療の最初の投与前の 14 日以内に取得する必要があります):

   1. 血液学

      • -絶対好中球数（ANC）≧1.5 x 10⁹/L
      • 血小板数 (Plt) ≥ 100 x 10⁹/L
      • ヘモグロビン (Hb) ≥ 9 g/dL
      • -国際正規化比（INR）0.8から正常上限（ULN）まで、またはクマジンやヘパリンなどの抗凝固療法を受けている参加者の場合は≤3

   2. 腎臓

      • -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたは計算されたクレアチニンクリアランス≥60 mL /分/ 1.73 血清クレアチニンレベル > 1.5 x 機関 ULN を持つ参加者の m2

   3. 肝臓

      • -総ビリルビン≤1.5 x ULN
      • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤3 x ULNまたは既知の肝転移のある参加者の≤5 x ULN

   4. 代謝

      • 糖化ヘモグロビン (HbA1c) ≤ 8% (≤ 64 mmol/mol)

10. -参加者が現在ビスフォスフォネートまたは骨粗鬆症、治療による骨量減少および骨への転移を治療するための他の薬物を投与されている場合、参加者は少なくとも4週間ビスフォスフォネートを投与されている必要があります 研究治療の最初の投与前に

    •研究中のビスフォスフォネートまたは同様の薬剤の開始は、参加者が用量制限毒性（DLT）なしで治療の最初のサイクルを完了し、治験責任医師が腫瘍の進行を除外した場合に許可される場合があります

11. 出産の可能性のある男性または女性の参加者は、研究中および研究治療の最終投与後90日間、二重障壁避妊手段、経口避妊薬、または性交の回避を含む適切な避妊法を使用することに同意する必要があります。
12. 出産の可能性のある女性は、血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 「出産の可能性のある女性」は、子宮摘出術を受けていない性的に成熟した女性、または研究治療の最初の投与前に少なくとも12か月連続して自然に閉経していない女性として定義されます

除外基準

1. -化学療法、免疫療法、ホルモン療法、標的療法、または治験薬などの抗がん療法 5回の半減期または4週間以内のいずれか短い方、研究治療の最初の投与の投与前

   • -研究治療に適格であるためには、以前の治療からの毒性は、脱毛症を除いてグレード1以下に回復する必要があります
   • 中枢神経系 (CNS) 転移管理のために、または前投薬レジメンの一部として、制吐レジメンで断続的に使用される場合、同時全身高用量コルチコステロイド (プレドニゾン相当の 10 mg QD を超える投薬)

2. -4週間以内の放射線療法、または2週間以内の緩和放射線療法、研究治療の最初の投与の投与前

   • -研究治療に適格であるためには、放射線療法関連の毒性は、研究治療の最初の投与前にグレード1以下に回復する必要があります
   • 参加者が治療の最初のサイクルを完了し、進行性疾患の基準を満たさず、治療された病変が目標/非標的病変評価

3. -試験治療の初回投与前4週間以内の主要な外科的処置

   • 治験治療の対象となるためには、すべての手術創が完全に治癒し、手術関連の有害事象がグレード 1 以下に回復する必要があります。

4. 1日量のベボリセルチブを飲み込めない、または飲み込みたくない

5. 以前の治療

   • -AKT阻害剤（例：ARQ 092、MK-2206、GSK2141795、AZD5363; PI3Kまたはラパマイシンの哺乳類標的（mTOR）阻害剤による前治療は許可されています）
   • -進行した転移性疾患に対する以前のタキサン療法（ベボリセルチブ+パクリタキセル併用群のみを考慮した参加者向け）
6. -パクリタキセルまたはフルベストラントに対する既知の以前のアレルギー反応または重度の不耐性。 不耐症は、重篤な有害事象 (AE)、有害事象の共通用語基準 (CTCAE) v.4.03 によるグレード 3 または 4 の AE、または永久的な治療中止として定義されます。
7. -1型糖尿病または定期的な投薬を必要とする2型糖尿病の病歴（経口血糖降下薬以外）またはスクリーニング訪問時の空腹時血糖≥160 mg / dL
8. -調査官の意見では、ベボリセルチブの吸収、代謝、または排泄を妨げる可能性のある重大な胃腸障害（例、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、広範な胃切除）

9. -既知の未治療または活動中のCNS転移および/または癌性髄膜炎

   • 研究治療の対象となるには、参加者は、磁気共鳴画像法 (MRI) またはコンピューター断層撮影法 (CT) スキャンによって確認された 1 か月以上の安定した疾患を持ち、低用量ステロイド、抗てんかん薬によって十分に制御された CNS 転移を持っている必要があります。または他の症状緩和薬

10. -心筋梗塞（MI）またはニューヨーク心臓協会（NYHA）の病歴 研究治療の最初の投与から6か月以内のクラスII〜IVのうっ血性心不全（MIの発生 > 研究治療の最初の投与から6か月）許可されている);グレード 2 以下の伝導不良 (例: 右または左のバンドル ブランチ ブロック)
11. フリデリシアの式 QTcF を使用して、心拍数補正 QT (QTc) 間隔が 480 ミリ秒以上
12. アントラサイクリンによる前治療を受けた参加者の左室駆出率 (LVEF) < 50% は、複数ゲート取得 (MUGA) スキャンまたは心エコー図 (ECHO) によって決定されます。

13. がんおよび/または社会的状況とは関係のない重度および/または制御不能な疾患を併発しているため、研究要件の遵守が制限される可能性があります。

    • 精神疾患、薬物乱用
    • -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染、B型またはC型肝炎ウイルスを含む、進行中または活動性の既知の感染
    • 肺炎、間質性肺疾患（ILD）、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、重度の慢性閉塞性肺疾患（COPD）を含む重大な肺機能障害
    • -末梢神経障害グレード2以上（ベボリセルチブ+パクリタキセル併用群）
    • 出血素因、血小板減少症または凝固障害（ベボリセルチブ＋フルベストラント併用群）
    • -研究治療の最初の投与前の6か月以内の血栓性/凝固障害 3か月以上の抗凝固療法で安定していない場合
14. -研究治療の最初の投与から2年以内の現在の癌以外の他の悪性腫瘍の活動性または病歴 子宮頸部の上皮内癌、基底細胞癌、および根治的に治療された表在性膀胱腫瘍を除く
15. -適格性を確認するために採血が行われる前の5日以内の輸血または成長因子の投与
16. 妊娠中または授乳中