Веворисертиб (ARQ 751) в качестве отдельного агента или в комбинации с другими противораковыми агентами при солидных опухолях с мутациями PIK3CA/AKT/PTEN (MK-4440-001)

Критерии включения

1. Подписанное письменное информированное согласие, предоставленное до начала каких-либо процедур, связанных с исследованием.
2. 18 лет и старше
3. Гистологически и/или цитологически подтвержденный диагноз выбранного типа опухоли, которая является местно-распространенной, неоперабельной, метастатической или рецидивирующей (включая, помимо прочего, рак молочной железы, ТНРМЖ [тройной отрицательный]; HR-положительный [HR+]/HER2-отрицательный [HER2- ] или рак эндометрия)

4. Задокументированные генетические изменения AKT или известные действенные мутации PIK3CA/PTEN при генетическом тестировании

   • Участники с опухолями с нулевыми мутациями PTEN/мутациями потери функции PTEN не подходят.

5. Для комбинированного оружия; участники должны иметь право на терапию паклитакселом или фулвестрантом в соответствии с оценкой исследователя

6. Отсутствие ответа на стандартную системную терапию, или для которых стандартная или лечебная системная терапия не существует или непереносима.

   • Участники группы с одним препаратом (с генетическими изменениями AKT) и участники групп с эскалацией дозы в группах комбинированной терапии должны иметь по крайней мере одну линию стандартной системной терапии.
   • Участники группы с одним препаратом (с действенными мутациями PIK3CA/PTEN) и участники расширенных когорт групп комбинированной терапии должны иметь не более 3 предшествующих системных схем лечения прогрессирующего заболевания.
   • Неоадъювантная и адъювантная химиотерапия считаются одним режимом, если они являются продолжением одного и того же режима с интервальной операцией по уменьшению объема.
   • Если участник невосприимчив или имеет прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев после завершения адъювантного лечения, то адъювантное лечение следует рассматривать как линию лечения, а не адъювантную терапию.
   • Эндокринная (гормональная) терапия не засчитывается в общее количество линий терапии.
   • Поддерживающая терапия считается частью предыдущего режима, если продолжается прием одного или нескольких одних и тех же препаратов.
7. Имеет хотя бы одно измеримое целевое поражение в соответствии с RECIST v. 1.1.
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) ≤ 1

9. Адекватная функция органов, на что указывают следующие лабораторные показатели. (Все лабораторные анализы должны быть получены в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата):

   1. Гематологический

      • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10⁹/л
      • Количество тромбоцитов (Plt) ≥ 100 x 10⁹/л
      • Гемоглобин (Hb) ≥ 9 г/дл
      • Международное нормализованное отношение (МНО) 0,8 до верхней границы нормы (ВГН) или ≤ 3 для участников, получающих антикоагулянтную терапию, такую ​​как кумадин или гепарин

   2. почечная

      • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина в сыворотке > 1,5 x ВГН учреждения

   3. печеночный

      • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН
      • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 х ВГН или ≤ 5 х ВГН для участников с известными метастазами в печень

   4. Метаболический

      • Гликированный гемоглобин (HbA1c) ≤ 8% (≤ 64 ммоль/моль)

10. Если участник в настоящее время получает бисфосфонаты или любой другой препарат для лечения остеопороза, вызванной лечением потери костной массы и метастазов в кости, участник должен получать бисфосфонаты в течение как минимум четырех недель до первой дозы исследуемого лечения.

    • Начало приема бисфосфонатов или аналогичных препаратов во время исследования может быть разрешено при условии, что участник завершает первый цикл лечения без какой-либо токсичности, ограничивающей дозу (DLT), и исследователь исключает прогрессирование опухоли.

11. Участники мужского или женского пола, способные к деторождению, должны дать согласие на использование адекватной контрацепции, включая меры двойной барьерной контрацепции, оральную контрацепцию или воздержание от половых контактов во время исследования и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
12. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность. «Женщины детородного возраста» определяются как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии или не находились в естественной постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев подряд до приема первой дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения

1. Противораковая терапия, такая как химиотерапия, иммунотерапия, гормональная терапия, таргетная терапия или исследуемые препараты в течение пяти периодов полувыведения или четырех недель, в зависимости от того, что короче, до введения первой дозы исследуемого препарата.

   • Чтобы иметь право на участие в исследуемом лечении, токсичность от предшествующего лечения должна восстановиться до степени ≤ 1, за исключением алопеции.
   • Допускается одновременный системный прием высоких доз кортикостероидов (в дозах, превышающих 10 мг QD в эквиваленте преднизолона) при периодическом применении в качестве противорвотного режима, для лечения метастазов в центральной нервной системе (ЦНС) или как часть режима премедикации.

2. Лучевая терапия в течение четырех недель или паллиативная лучевая терапия в течение двух недель до введения первой дозы исследуемого препарата

   • Чтобы иметь право на получение исследуемого лечения, токсичность, связанная с лучевой терапией, должна снизиться до степени ≤ 1 до введения первой дозы исследуемого лечения.
   • Сопутствующая паллиативная лучевая терапия для локального обезболивания или предотвращения переломов (при известных костных метастазах) может быть разрешена при условии, что участник завершает первый цикл лечения, не соответствует критериям прогрессирующего заболевания и обработанные поражения не будут включены в целевые/ оценка нецелевого поражения

3. Обширное хирургическое вмешательство в течение четырех недель до введения первой дозы исследуемого препарата.

   • Чтобы иметь право на получение исследуемого лечения, все хирургические раны должны быть полностью заживлены, а любые побочные эффекты, связанные с операцией, должны пройти до степени ≤ 1.

4. Неспособность или нежелание проглотить полную суточную дозу vevorisertib

5. Предшествующее лечение с

   • Ингибиторы AKT (например, ARQ 092, MK-2206, GSK2141795, AZD5363; допускается предварительное лечение PI3K или ингибитором мишени рапамицина млекопитающих (mTOR))
   • Предшествующая терапия таксанами при прогрессирующем метастатическом заболевании (только для участников, рассматриваемых для комбинированной группы веворисертиб + паклитаксел)
6. Известная предшествующая аллергическая реакция или тяжелая непереносимость паклитаксела или фулвестранта. Непереносимость определяется как серьезное нежелательное явление (НЯ), НЯ 3 или 4 степени в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.03 или постоянное прекращение лечения.
7. История сахарного диабета 1 типа или сахарного диабета 2 типа, требующего регулярного приема лекарств (кроме пероральных гипогликемических средств) или уровня глюкозы натощак ≥ 160 мг/дл на скрининговом визите
8. Серьезные желудочно-кишечные расстройства, которые, по мнению исследователя, могут нарушать всасывание, метаболизм или выведение веворисертиба (например, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, обширная резекция желудка)

9. Известные нелеченые или активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит

   • Чтобы иметь право на получение исследуемого лечения, участники должны иметь стабильное заболевание в течение ≥ 1 месяца, подтвержденное магнитно-резонансной томографией (МРТ) или компьютерной томографией (КТ), а также метастазы в ЦНС хорошо контролируются низкими дозами стероидов, противоэпилептических препаратов, или другие облегчающие симптомы лекарства

10. История инфаркта миокарда (ИМ) или застойной сердечной недостаточности класса II-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) в течение 6 месяцев после введения первой дозы исследуемого препарата (ИМ, развившийся > 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата, будет разрешенный); Нарушение проводимости 2 степени или хуже (например, блокада правой или левой ножки пучка Гиса)
11. Интервал QT (QTc) с поправкой на частоту сердечных сокращений ≥ 480 мс по формуле Фридериции QTcF
12. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, как определено с помощью сканирования с множественной синхронизацией (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО) у участников, ранее получавших лечение антрациклинами.

13. Сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, не связанное с раком и/или социальным положением, которое может ограничить соблюдение требований исследования, включая, помимо прочего:

    • Психические заболевания, злоупотребление психоактивными веществами
    • Текущая или активная известная инфекция, включая инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В или С
    • Значительная легочная дисфункция, в том числе пневмонит, интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), идиопатический легочный фиброз, кистозный фиброз, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)
    • Периферическая невропатия ≥2 степени (комбинированная группа веворизертиб + паклитаксел)
    • Геморрагический диатез, тромбоцитопения или нарушения свертывания крови (комбинированная группа веворизертиб + фулвестрант)
    • Тромботические/коагуляционные нарушения в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, если только антикоагулянты не стабилизировались в течение > 3 месяцев.
14. Активное или иное злокачественное новообразование в анамнезе, кроме текущего рака, в течение 2 лет после первой дозы исследуемого препарата, за исключением карциномы in situ шейки матки, базально-клеточной карциномы и поверхностных опухолей мочевого пузыря, пролеченных радикально
15. Переливание крови или введение факторов роста в течение 5 дней до забора крови, используемого для подтверждения соответствия требованиям.
16. Беременные или кормящие грудью