Vevorisertib (ARQ 751) als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antikrebsmitteln bei soliden Tumoren mit PIK3CA-/AKT-/PTEN-Mutationen (MK-4440-001)

Einschlusskriterien

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung, die vor Beginn studienspezifischer Verfahren erteilt wird
2. 18 Jahre und älter
3. Histologisch und/oder zytologisch dokumentierte Diagnose eines ausgewählten Tumortyps, der lokal fortgeschritten, inoperabel, metastasiert oder rezidivierend ist (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Brustkrebs, TNBC [triple negative]; HR-positiv [HR+]/HER2-negativ [HER2- ] oder Endometriumkarzinom)

4. Dokumentierte AKT-Genveränderungen oder bekannte umsetzbare PIK3CA/PTEN-Mutationen durch Gentests

   • Teilnehmer mit Tumoren mit PTEN null/PTEN Loss-of-Function-Mutationen sind nicht teilnahmeberechtigt

5. Für Kombinationsarme; Die Teilnehmer sollten gemäß der Beurteilung des Prüfarztes für eine Paclitaxel- oder Fulvestrant-Therapie in Frage kommen

6. Nichtansprechen auf eine systemische Standardtherapie oder für die eine systemische Standard- oder kurative Therapie nicht existiert oder nicht tolerierbar ist

   • Teilnehmer am Einzelwirkstoffarm (mit genetischen AKT-Veränderungen) und Teilnehmer an Dosiseskalationskohorten von Kombinationstherapiearmen sollten mindestens eine systemische Standardtherapie erhalten
   • Teilnehmer am Einzelwirkstoff-Arm (mit umsetzbaren PIK3CA/PTEN-Mutationen) und Teilnehmer an den Expansionskohorten der Kombinationstherapie-Arme sollten nicht mehr als 3 vorherige systemische Therapien für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben
   • Neoadjuvante und adjuvante Chemotherapie werden als ein Regime angesehen, wenn sie eine Fortsetzung desselben Regimes mit einer Intervall-Debulking-Operation darstellen
   • Wenn der Teilnehmer refraktär ist oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Behandlung eine Krankheitsprogression aufweist, sollte die adjuvante Behandlung eher als Behandlungslinie als als adjuvante Therapie betrachtet werden.
   • Die endokrine (hormonelle) Therapie zählt nicht zu den Gesamttherapielinien
   • Die Erhaltungstherapie wird als Teil des vorangegangenen Regimes angesehen, wenn eines oder mehrere der gleichen Arzneimittel fortgesetzt werden
7. Hat mindestens eine messbare Zielläsion gemäß RECIST v. 1.1
8. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

9. Ausreichende Organfunktion gemäß den folgenden Laborwerten. (Alle Labortests müssen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt werden):

   1. Hämatologisch

      • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L
      • Thrombozytenzahl (Plt) ≥ 100 x 10⁹/l
      • Hämoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl
      • International Normalized Ratio (INR) 0,8 bis Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 3 für Teilnehmer, die eine Antikoagulanzientherapie wie Coumadin oder Heparin erhalten

   2. Nieren

      • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Serum-Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN

   3. Leber

      • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN
      • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN oder ≤ 5 x ULN für Teilnehmer mit bekannten Lebermetastasen

   4. Stoffwechsel

      • Glykiertes Hämoglobin (HbA1c) ≤ 8 % (≤ 64 mmol/mol)

10. Wenn ein Teilnehmer derzeit Bisphosphonate oder andere Arzneimittel zur Behandlung von Osteoporose, behandlungsbedingtem Knochenschwund und Knochenmetastasen erhält, muss der Teilnehmer die Bisphosphonate mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten haben

    • Die Einleitung von Bisphosphonaten oder ähnlichen Wirkstoffen während der Studie kann zulässig sein, vorausgesetzt, der Teilnehmer schließt den ersten Behandlungszyklus ohne dosislimitierende Toxizität (DLT) ab und der Prüfarzt schließt eine Tumorprogression aus

11. Männliche oder weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, einschließlich Doppelbarriere-Verhütungsmaßnahmen, orale Kontrazeption oder Vermeidung von Geschlechtsverkehr
12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. „Frauen im gebärfähigen Alter“ sind definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren

Ausschlusskriterien

1. Krebstherapie, wie Chemotherapie, Immuntherapie, Hormontherapie, zielgerichtete Therapie oder Prüfsubstanzen innerhalb von fünf Halbwertszeiten oder vier Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der Verabreichung der ersten Dosis der Studienbehandlung

   • Um für die Studienbehandlung in Frage zu kommen, muss sich die Toxizität von früheren Behandlungen auf Grad ≤ 1 erholen, mit Ausnahme von Alopezie
   • Gleichzeitige systemische hochdosierte Kortikosteroide (in einer Dosierung von mehr als 10 mg QD Prednisonäquivalent) sind erlaubt, wenn sie intermittierend in einem antiemetischen Regime, zur Behandlung von Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) oder als Teil einer Prämedikation angewendet werden

2. Strahlentherapie innerhalb von vier Wochen oder palliative Strahlentherapie innerhalb von zwei Wochen vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments

   • Um für die Studienbehandlung in Frage zu kommen, muss sich die strahlentherapiebedingte Toxizität vor Verabreichung der ersten Dosis der Studienbehandlung auf Grad ≤ 1 erholen
   • Eine gleichzeitige palliative Strahlentherapie zur lokalen Schmerzkontrolle oder Vorbeugung von Frakturen (bei bekannten Knochenmetastasen) kann erlaubt sein, vorausgesetzt, der Teilnehmer schließt den ersten Behandlungszyklus ab, erfüllt nicht die Kriterien einer fortschreitenden Erkrankung und behandelte Läsionen werden nicht in die Ziel-/ Nicht-Zielläsionsbewertung

3. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von vier Wochen vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments

   • Um für die Studienbehandlung in Frage zu kommen, müssen alle Operationswunden vollständig verheilt sein und alle mit der Operation verbundenen unerwünschten Ereignisse müssen sich auf Grad ≤ 1 erholt haben.

4. Unfähig oder nicht bereit, die gesamte Tagesdosis von Vevorisertib zu schlucken

5. Vorbehandlung mit

   • AKT-Hemmer (z. B. ARQ 092, MK-2206, GSK2141795, AZD5363; vorherige Behandlung mit PI3K oder Säugetier-Target of Rapamycin (mTOR)-Hemmer sind erlaubt)
   • Vorherige Taxantherapie für die fortgeschrittene, metastasierte Erkrankung (nur für Teilnehmer, die für den Vevorisertib + Paclitaxel-Kombinationsarm in Betracht gezogen wurden)
6. Bekannte frühere allergische Reaktion auf oder schwere Unverträglichkeit von Paclitaxel oder Fulvestrant. Intoleranz ist definiert als ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (UE), ein UE Grad 3 oder 4 gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.4.03 oder ein dauerhafter Behandlungsabbruch
7. Vorgeschichte von Typ-1-Diabetes mellitus oder Typ-2-Diabetes mellitus, die eine regelmäßige Medikation (außer oralen hypoglykämischen Mitteln) oder Nüchternglukose ≥ 160 mg/dL beim Screening-Besuch erfordert
8. Signifikante gastrointestinale Störung(en), die nach Ansicht des Prüfarztes die Resorption, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Vevorisertib beeinträchtigen könnten (z. B. entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, ausgedehnte Magenresektion)

9. Bekannte unbehandelte oder aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis

   • Um für die Studienbehandlung in Frage zu kommen, müssen die Teilnehmer eine stabile Krankheit ≥ 1 Monat haben, die durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) bestätigt wurde, und ZNS-Metastasen haben, die durch niedrig dosierte Steroide, Antiepileptika, oder andere symptomlindernde Medikamente

10. Vorgeschichte von Myokardinfarkt (MI) oder dekompensierter Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse II-IV innerhalb von 6 Monaten nach der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments (ein Myokardinfarkt, der > 6 Monate nach der ersten Dosis des Studienmedikaments auftritt, wird sein gestattet); Leitungsstörung Grad 2 oder schlechter (z. B. Rechts- oder Linksschenkelblock)
11. Ein herzfrequenzkorrigiertes QT (QTc)-Intervall ≥ 480 ms, unter Verwendung der Fridericia-Formel QTcF
12. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) bei Teilnehmern, die zuvor mit Anthrazyklinen behandelt wurden

13. Gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Krankheit, die nicht mit Krebs und/oder einer sozialen Situation zusammenhängt, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Psychiatrische Erkrankungen, Drogenmissbrauch
    • Andauernde oder aktive bekannte Infektion, einschließlich Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B- oder C-Virus
    • Signifikante Lungenfunktionsstörung, einschließlich Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung (ILD), idiopathische Lungenfibrose, Mukoviszidose, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)
    • Periphere Neuropathie Grad ≥2 (Vevorisertib+Paclitaxel-Kombinationsarm)
    • Blutungsdiathese, Thrombozytopenie oder Gerinnungsstörungen (Vevorisertib+Fulvestrant-Kombinationsarm)
    • Thrombotische/Gerinnungsstörungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, es sei denn, sie sind unter Antikoagulation für > 3 Monate stabil
14. Aktive oder Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen außer dem aktuellen Krebs innerhalb von 2 Jahren nach der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Basalzellkarzinom und kurativ behandelten oberflächlichen Blasentumoren
15. Bluttransfusion oder Verabreichung von Wachstumsfaktoren innerhalb von 5 Tagen vor einer Blutentnahme zur Bestätigung der Eignung
16. Schwanger oder stillend