Vevorisertib (ARQ 751) come agente singolo o in combinazione con altri agenti antitumorali, nei tumori solidi con mutazioni PIK3CA / AKT / PTEN (MK-4440-001)

Criterio di inclusione

1. - Consenso informato scritto firmato concesso prima dell'inizio di qualsiasi procedura specifica dello studio
2. 18 anni di età e oltre
3. Diagnosi documentata istologicamente e/o citologicamente di un tipo di tumore selezionato che è localmente avanzato, inoperabile, metastatico o ricorrente (inclusi, ma non limitati a, carcinoma mammario, TNBC [triplo negativo]; HR-positivo [HR+]/HER2-negativo [HER2- ] o cancro dell'endometrio)

4. Alterazioni genetiche AKT documentate o mutazioni PIK3CA/PTEN note per azione mediante test genetici

   • I partecipanti con tumori con mutazioni PTEN null/PTEN loss-of-function non sono idonei

5. Per bracci combinati; i partecipanti dovrebbero essere idonei per la terapia con paclitaxel o fulvestrant secondo la valutazione dello sperimentatore

6. Mancata risposta alla terapia sistemica standard, o per i quali la terapia sistemica standard o curativa non esiste o non è tollerabile

   • I partecipanti al braccio del singolo agente (con alterazioni genetiche AKT) e i partecipanti alle coorti di aumento della dose dei bracci della terapia di combinazione devono avere almeno una linea di terapia sistemica standard
   • I partecipanti al braccio con agente singolo (con mutazioni attivabili PIK3CA/PTEN) e i partecipanti alle coorti di espansione dei bracci della terapia di combinazione non devono avere più di 3 regimi sistemici precedenti per la malattia avanzata
   • La chemioterapia neoadiuvante e adiuvante sono considerate un regime se sono una continuazione dello stesso regime con intervento di debulking a intervalli
   • Se il partecipante è refrattario o ha una progressione della malattia entro 6 mesi dal completamento del trattamento adiuvante, allora il trattamento adiuvante dovrebbe essere considerato come la linea di trattamento piuttosto che una terapia adiuvante.
   • La terapia endocrina (ormonale) non conta per le linee totali di terapia
   • La terapia di mantenimento è considerata parte del regime precedente se uno o più degli stessi farmaci vengono continuati
7. Ha almeno una lesione target misurabile secondo RECIST v. 1.1
8. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

9. Adeguata funzionalità degli organi come indicato dai seguenti valori di laboratorio. (Tutti i test di laboratorio devono essere ottenuti entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio):

   1. Ematologico

      • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L
      • Conta piastrinica (Plt) ≥ 100 x 10⁹/L
      • Emoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL
      • Rapporto internazionale normalizzato (INR) da 0,8 al limite superiore della norma (ULN) o ≤ 3 per i partecipanti sottoposti a terapia anticoagulante come Coumadin o eparina

   2. Renale

      • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 60 mL/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina sierica > 1,5 x ULN istituzionale

   3. Epatico

      • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN
      • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 x ULN o ≤ 5 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche note

   4. Metabolico

      • Emoglobina glicata (HbA1c) ≤ 8% (≤ 64 mmol/mol)

10. Se un partecipante sta attualmente ricevendo bifosfonati o qualsiasi altro farmaco per il trattamento dell'osteoporosi, della perdita ossea indotta dal trattamento e delle metastasi ossee, il partecipante deve aver ricevuto i bifosfonati per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento in studio

    • L'inizio di bifosfonati o agenti simili durante lo studio può essere consentito a condizione che il partecipante completi il ​​primo ciclo di trattamento senza alcuna tossicità limitante la dose (DLT) e lo sperimentatore escluda la progressione del tumore

11. I partecipanti di sesso maschile o femminile in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata, comprese misure contraccettive a doppia barriera, contraccezione orale o evitare rapporti sessuali durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio
12. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo. "Donne in età fertile" sono definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi prima della prima dose del trattamento in studio

Criteri di esclusione

1. Terapia antitumorale, come chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale, terapia mirata o agenti sperimentali entro cinque emivite o quattro settimane, a seconda di quale sia più breve, prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio

   • Per essere ammissibili al trattamento in studio, la tossicità da trattamenti precedenti deve recuperare al grado ≤ 1, ad eccezione dell'alopecia
   • Sono consentiti concomitanti corticosteroidi sistemici ad alte dosi (in dosi superiori a 10 mg QD di prednisone equivalente) se usati in modo intermittente in un regime antiemetico, per la gestione delle metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o come parte del regime di premedicazione

2. Radioterapia entro quattro settimane o radioterapia palliativa entro due settimane, prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio

   • Per essere ammissibili al trattamento in studio, la tossicità correlata alla radioterapia deve tornare al Grado ≤ 1 prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio
   • La radioterapia palliativa concomitante per il controllo del dolore locale o la prevenzione delle fratture (per metastasi ossee note) può essere consentita a condizione che il partecipante completi il ​​primo ciclo di trattamento, non soddisfi i criteri di malattia progressiva e le lesioni trattate non siano incluse nell'obiettivo/ valutazione della lesione non target

3. Procedura chirurgica maggiore entro quattro settimane prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio

   • Per essere eleggibili per il trattamento in studio, tutte le ferite chirurgiche devono essere completamente guarite e qualsiasi evento avverso correlato all'intervento chirurgico deve recuperare al Grado ≤ 1.

4. Incapace o non disposto a deglutire la dose giornaliera completa di vevorisertib

5. Precedente trattamento con

   • Inibitori di AKT (ad es. ARQ 092, MK-2206, GSK2141795, AZD5363; è consentito il trattamento precedente con PI3K o inibitore del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR))
   • Precedente terapia con taxani per la malattia metastatica avanzata (solo per i partecipanti considerati per il braccio di combinazione vevorisertib + paclitaxel)
6. Precedente reazione allergica nota o grave intolleranza a paclitaxel o fulvestrant. L'intolleranza è definita come un evento avverso grave (AE), un AE di grado 3 o 4 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.4.03 o l'interruzione permanente del trattamento
7. Anamnesi di diabete mellito di tipo 1 o diabete mellito di tipo 2 che richiede farmaci regolari (diversi dagli ipoglicemizzanti orali) o glicemia a digiuno ≥ 160 mg/dL alla visita di screening
8. Disturbi gastrointestinali significativi che potrebbero, a parere dello sperimentatore, interferire con l'assorbimento, il metabolismo o l'escrezione di vevorisertib (ad es. malattia infiammatoria intestinale, morbo di Crohn, colite ulcerosa, resezione gastrica estesa)

9. Metastasi del SNC non trattate o attive note e/o meningite carcinomatosa

   • Per essere idonei al trattamento in studio, i partecipanti devono avere una malattia stabile ≥ 1 mese, confermata dalla risonanza magnetica (MRI) o dalla tomografia computerizzata (TC) e avere metastasi del SNC ben controllate da steroidi a basso dosaggio, antiepilettici, o altri farmaci che alleviano i sintomi

10. Storia di infarto del miocardio (MI) o insufficienza cardiaca congestizia di Classe II-IV della New York Heart Association (NYHA) entro 6 mesi dalla somministrazione della prima dose del trattamento in studio (l'IM che si verifica > 6 mesi dalla prima dose del trattamento in studio sarà permesso); Difetto di conduzione di grado 2 o peggiore (ad esempio, blocco di branca destro o sinistro)
11. Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥ 480 msec, utilizzando la formula di Fridericia QTcF
12. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO) nei partecipanti che hanno ricevuto un precedente trattamento con antracicline

13. Malattia grave e/o incontrollata concomitante non correlata al cancro e/o alla situazione sociale che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio, inclusi ma non limitati a:

    • Malattia psichiatrica, abuso di sostanze
    • Infezione nota in corso o attiva, inclusa l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B o C
    • Disfunzione polmonare significativa, inclusa polmonite, malattia polmonare interstiziale (ILD), fibrosi polmonare idiopatica, fibrosi cistica, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave (BPCO)
    • Neuropatia periferica di grado ≥2 (braccio di combinazione vevorisertib+paclitaxel)
    • Diatesi emorragica, trombocitopenia o disturbi della coagulazione (braccio di combinazione vevorisertib+fulvestrant)
    • Disturbi trombotici/della coagulazione nei 6 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio a meno che non siano stabili con anticoagulanti per > 3 mesi
14. Attivo o storia di altro tumore maligno diverso dal tumore in corso entro 2 anni dalla prima dose del trattamento in studio, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice, del carcinoma basocellulare e dei tumori superficiali della vescica trattati in modo curativo
15. Trasfusione di sangue o somministrazione di fattori di crescita entro 5 giorni prima che venga utilizzato un prelievo di sangue per confermare l'idoneità
16. Incinta o allattamento