Wevorisertib (ARQ 751) jako pojedynczy środek lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, w guzach litych z mutacjami PIK3CA / AKT / PTEN (MK-4440-001)

Kryteria przyjęcia

1. Podpisana pisemna świadoma zgoda udzielona przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem
2. 18 lat i więcej
3. Potwierdzone histologicznie i/lub cytologicznie rozpoznanie wybranego typu nowotworu, który jest miejscowo zaawansowany, nieoperacyjny, przerzutowy lub nawracający (w tym między innymi rak piersi, TNBC [potrójnie ujemny]; HR-dodatni [HR+]/HER2-ujemny [HER2- ] lub rak endometrium)

4. Udokumentowane zmiany genetyczne AKT lub znane możliwe do zastosowania mutacje PIK3CA/PTEN za pomocą testów genetycznych

   • Uczestnicy z guzami z mutacjami PTEN null/PTEN powodującymi utratę funkcji nie kwalifikują się

5. Do ramion kombinowanych; uczestnicy powinni kwalifikować się do leczenia paklitakselem lub fulwestrantem zgodnie z oceną badacza

6. Brak odpowiedzi na standardowe leczenie systemowe lub u których standardowa lub lecznicza terapia systemowa nie istnieje lub jest nie do zniesienia

   • Uczestnicy ramienia z pojedynczym lekiem (ze zmianami genetycznymi AKT) i uczestnicy w kohortach z eskalacją dawki w ramionach terapii skojarzonej powinni mieć co najmniej jedną linię standardowej terapii systemowej
   • Uczestnicy ramienia z pojedynczym lekiem (z możliwymi do działania mutacjami PIK3CA/PTEN) oraz uczestnicy z rozszerzonych kohort ramion terapii skojarzonej powinni mieć nie więcej niż 3 wcześniejsze schematy leczenia ogólnoustrojowego dla zaawansowanej choroby
   • Chemioterapia neoadiuwantowa i adjuwantowa są uważane za jeden schemat, jeśli stanowią kontynuację tego samego schematu z interwałową operacją odciążającą
   • Jeśli uczestnik jest oporny na leczenie lub ma progresję choroby w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia uzupełniającego, wówczas leczenie uzupełniające powinno być traktowane jako linia leczenia, a nie terapia uzupełniająca.
   • Terapia endokrynologiczna (hormonalna) nie wlicza się do wszystkich linii terapeutycznych
   • Terapia podtrzymująca jest uważana za część poprzedniego schematu, jeśli jeden lub więcej tych samych leków jest kontynuowanych
7. Ma co najmniej jedną mierzalną zmianę docelową zgodnie z RECIST v. 1.1
8. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

9. Odpowiednia czynność narządów, na co wskazują następujące wartości laboratoryjne. (Wszystkie badania laboratoryjne należy wykonać w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku):

   1. Hematologiczne

      • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l
      • Liczba płytek krwi (Plt) ≥ 100 x 10⁹/l
      • Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dl
      • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) 0,8 do górnej granicy normy (GGN) lub ≤ 3 dla uczestników otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe, takie jak kumadyna lub heparyna

   2. Nerkowy

      • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 dla uczestników ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 x ULN w placówce

   3. Wątrobiany

      • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN
      • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 x GGN lub ≤ 5 x GGN u uczestników ze znanymi przerzutami do wątroby

   4. Metaboliczny

      • Hemoglobina glikowana (HbA1c) ≤ 8% (≤ 64 mmol/mol)

10. Jeśli uczestnik obecnie otrzymuje bisfosfoniany lub jakikolwiek inny lek stosowany w leczeniu osteoporozy, spowodowanej leczeniem utraty masy kostnej i przerzutów do kości, uczestnik musi otrzymywać bisfosfoniany przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku

    • Rozpoczęcie podawania bisfosfonianów lub podobnych środków podczas badania może być dozwolone pod warunkiem, że uczestnik ukończy pierwszy cykl leczenia bez wystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) i badacz wykluczy progresję nowotworu

11. Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, w tym środków antykoncepcyjnych o podwójnej barierze, doustnej antykoncepcji lub unikanie współżycia w trakcie badania i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy. „Kobiety w wieku rozrodczym” definiuje się jako dojrzałe płciowo kobiety, które nie przeszły histerektomii lub które nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

Kryteria wyłączenia

1. Terapia przeciwnowotworowa, taka jak chemioterapia, immunoterapia, terapia hormonalna, terapia celowana lub leki badane w ciągu pięciu okresów półtrwania lub czterech tygodni, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

   • Aby kwalifikować się do badania, toksyczność z wcześniejszego leczenia musi powrócić do stopnia ≤ 1, z wyjątkiem łysienia
   • Dozwolone jest jednoczesne podawanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych w dużych dawkach (w dawce przekraczającej 10 mg QD równoważnej prednizonowi), stosowane okresowo w schemacie przeciwwymiotnym, w leczeniu przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub jako część schematu premedykacji

2. Radioterapia w ciągu czterech tygodni lub radioterapia paliatywna w ciągu dwóch tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

   • Aby kwalifikować się do badania, toksyczność związana z radioterapią musi powrócić do stopnia ≤ 1 przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
   • Równoczesna radioterapia paliatywna w celu miejscowej kontroli bólu lub zapobiegania złamaniom (w przypadku rozpoznanych przerzutów do kości) może być dozwolona pod warunkiem, że uczestnik ukończy pierwszy cykl leczenia, nie spełnia kryteriów progresji choroby, a leczone zmiany nie zostaną uwzględnione w grupie docelowej/ ocena zmian niedocelowych

3. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu czterech tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

   • Aby kwalifikować się do leczenia w ramach badania, wszystkie rany chirurgiczne muszą być w pełni wygojone, a wszelkie zdarzenia niepożądane związane z operacją muszą powrócić do stopnia ≤ 1.

4. Niezdolność lub niechęć do połknięcia całej dziennej dawki wevorisertibu

5. Poprzednie leczenie z

   • Inhibitory AKT (np. ARQ 092, MK-2206, GSK2141795, AZD5363; dozwolone jest wcześniejsze leczenie PI3K lub inhibitorem ssaczego celu rapamycyny (mTOR))
   • Wcześniejsza terapia taksanami w zaawansowanej chorobie z przerzutami (wyłącznie dla uczestników rozważanych w grupie leczenia skojarzonego vevorisertib + paklitaksel)
6. Znana wcześniejsza reakcja alergiczna lub ciężka nietolerancja paklitakselu lub fulwestrantu. Nietolerancję definiuje się jako poważne zdarzenie niepożądane (AE), zdarzenie niepożądane stopnia 3 lub 4 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.4.03 lub trwałe przerwanie leczenia
7. Cukrzyca typu 1 lub cukrzyca typu 2 w wywiadzie wymagająca regularnego przyjmowania leków (innych niż doustne leki hipoglikemizujące) lub stężenie glukozy na czczo ≥ 160 mg/dl podczas wizyty przesiewowej
8. Poważne zaburzenie lub zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które w opinii badacza mogą zakłócać wchłanianie, metabolizm lub wydalanie vevorisertib (np. choroba zapalna jelit, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, rozległa resekcja żołądka)

9. Znane nieleczone lub czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

   • Aby kwalifikować się do leczenia w ramach badania, uczestnicy muszą mieć stabilną chorobę ≥ 1 miesiąc, potwierdzoną badaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografii komputerowej (CT), oraz mieć dobrze kontrolowane przerzuty do OUN za pomocą małych dawek steroidów, leków przeciwpadaczkowych, lub inne leki łagodzące objawy

10. Przebyty zawał mięśnia sercowego (MI) lub zastoinowa niewydolność serca klasy II-IV według New York Heart Association (NYHA) w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku (MI występujący > 6 miesięcy od pierwszej dawki badanego leku będzie dozwolony); Wada przewodzenia stopnia 2 lub gorszego (np. blok prawej lub lewej odnogi pęczka Hisa)
11. Odstęp QT (QTc) skorygowany o częstość akcji serca ≥ 480 ms, przy użyciu wzoru Fridericia QTcF
12. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%, jak określono za pomocą skanu Multiple Gated Acquisition (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) u uczestników, którzy otrzymali wcześniejsze leczenie antracyklinami

13. Współistniejąca ciężka i/lub niekontrolowana choroba niezwiązana z rakiem i/lub sytuacja społeczna, która ograniczałaby zgodność z wymogami badania, w tym między innymi:

    • Choroba psychiczna, nadużywanie substancji
    • Trwająca lub aktywna znana infekcja, w tym infekcja ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C
    • Poważna dysfunkcja płuc, w tym zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc (ILD), idiopatyczne włóknienie płuc, mukowiscydoza, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP)
    • Stopień neuropatii obwodowej ≥2 (grupa leczenia skojarzonego wevorisertib + paklitaksel)
    • Skaza krwotoczna, trombocytopenia lub zaburzenia krzepnięcia
    • Zaburzenia zakrzepowe/zaburzenia krzepnięcia w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku, chyba że stabilizacja podczas leczenia przeciwzakrzepowego przez > 3 miesiące
14. Czynny lub w wywiadzie inny nowotwór złośliwy inny niż obecny rak w ciągu 2 lat od podania pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem raka in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego i powierzchownych guzów pęcherza moczowego leczonych wyleczalnie
15. Transfuzja krwi lub podanie czynników wzrostu w ciągu 5 dni przed pobraniem krwi w celu potwierdzenia uprawnień
16. Ciąża lub karmienie piersią