Vevorisertib (ARQ 751) como agente único o en combinación con otros agentes anticancerígenos, en tumores sólidos con mutaciones PIK3CA/AKT/PTEN (MK-4440-001)

Criterios de inclusión

1. Consentimiento informado por escrito firmado otorgado antes del inicio de cualquier procedimiento específico del estudio
2. 18 años de edad y mayores
3. Diagnóstico documentado histológica y/o citológicamente de un tipo de tumor seleccionado que es localmente avanzado, inoperable, metastásico o recurrente (incluidos, entre otros, cáncer de mama, TNBC [triple negativo]; HR-positivo [HR+]/HER2-negativo [HER2- ] o cáncer de endometrio)

4. Alteraciones genéticas documentadas de AKT o mutaciones procesables conocidas de PIK3CA/PTEN mediante pruebas genéticas

   • Los participantes con tumores con PTEN nulo/mutaciones de pérdida de función de PTEN no son elegibles

5. Para brazos combinados; los participantes deben ser elegibles para la terapia con paclitaxel o fulvestrant según la evaluación del investigador

6. Falta de respuesta a la terapia sistémica estándar, o para quienes la terapia sistémica estándar o curativa no existe o no es tolerable.

   • Los participantes en el brazo de agente único (con alteraciones genéticas de AKT) y los participantes en cohortes de aumento de dosis de brazos de terapia combinada deben tener al menos una línea de terapia sistémica estándar
   • Los participantes en el brazo de agente único (con mutaciones procesables de PIK3CA/PTEN) y los participantes en las cohortes de expansión de los brazos de terapia combinada no deben tener más de 3 regímenes sistémicos previos para la enfermedad avanzada.
   • La quimioterapia neoadyuvante y adyuvante se consideran un régimen si son una continuación del mismo régimen con cirugía citorreductora a intervalos
   • Si el participante es refractario o tiene progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento adyuvante, entonces el tratamiento adyuvante debe considerarse como la línea de tratamiento en lugar de una terapia adyuvante.
   • La terapia endocrina (hormonal) no cuenta para el total de líneas de terapia
   • La terapia de mantenimiento se considera parte del régimen anterior si se continúa con uno o más de los mismos medicamentos.
7. Tiene al menos una lesión diana medible según RECIST v. 1.1
8. Estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

9. Función adecuada del órgano según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio. (Todas las pruebas de laboratorio deben obtenerse dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio):

   1. Hematológico

      • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10⁹/L
      • Recuento de plaquetas (Plt) ≥ 100 x 10⁹/L
      • Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL
      • Razón internacional normalizada (INR) 0,8 al límite superior de lo normal (ULN) o ≤ 3 para participantes que reciben terapia anticoagulante como Coumadin o heparina

   2. Renal

      • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina sérica > 1,5 x LSN institucional

   3. Hepático

      • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
      • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x ULN o ≤ 5 x ULN para participantes con metástasis hepática conocida

   4. Metabólico

      • Hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≤ 8 % (≤ 64 mmol/mol)

10. Si un participante actualmente recibe bisfosfonatos o cualquier otro fármaco para el tratamiento de la osteoporosis, la pérdida ósea inducida por el tratamiento y la metástasis ósea, el participante debe haber recibido los bisfosfonatos durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

    • Se puede permitir el inicio de bisfosfonatos o agentes similares durante el estudio siempre que el participante complete el primer ciclo de tratamiento sin ninguna toxicidad limitante de la dosis (DLT) y el investigador descarte la progresión del tumor

11. Los participantes masculinos o femeninos con potencial de procrear deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados, incluidas medidas anticonceptivas de doble barrera, anticonceptivos orales o evitar las relaciones sexuales durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa. "Mujeres en edad fértil" se define como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión

1. Terapia contra el cáncer, como quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal, terapia dirigida o agentes en investigación dentro de las cinco vidas medias o cuatro semanas, lo que sea más corto, antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.

   • Para ser elegible para el tratamiento del estudio, la toxicidad de los tratamientos previos debe recuperarse a Grado ≤ 1, excepto para la alopecia.
   • Se permiten corticosteroides sistémicos en dosis altas concurrentes (en dosis que excedan los 10 mg QD de equivalente de prednisona) cuando se usan intermitentemente en un régimen antiemético, para el manejo de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o como parte del régimen de premedicación.

2. Radioterapia dentro de las cuatro semanas, o radioterapia paliativa dentro de las dos semanas, antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio

   • Para ser elegible para el tratamiento del estudio, la toxicidad relacionada con la radioterapia debe recuperarse a Grado ≤ 1 antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
   • Se puede permitir la radioterapia paliativa concurrente para el control del dolor local o la prevención de fracturas (para metástasis óseas conocidas) siempre que el participante complete el primer ciclo de tratamiento, no cumpla con los criterios de progresión de la enfermedad y las lesiones tratadas no se incluirán en el objetivo/ evaluación de lesiones no diana

3. Procedimiento de cirugía mayor dentro de las cuatro semanas anteriores a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio

   • Para ser elegible para el tratamiento del estudio, todas las heridas quirúrgicas deben estar completamente curadas y cualquier evento adverso relacionado con la cirugía debe recuperarse a Grado ≤ 1.

4. No puede o no quiere tragar la dosis diaria completa de vevorisertib

5. Tratamiento previo con

   • Inhibidores de AKT (p. ej., ARQ 092, MK-2206, GSK2141795, AZD5363; se permite el tratamiento previo con PI3K o inhibidor de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR))
   • Terapia previa con taxanos para la enfermedad metastásica avanzada (solo para participantes considerados para el brazo de combinación de vevorisertib + paclitaxel)
6. Reacción alérgica previa conocida o intolerancia grave a paclitaxel o fulvestrant. La intolerancia se define como un evento adverso grave (EA), un EA de grado 3 o 4 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) v.4.03, o la interrupción permanente del tratamiento
7. Antecedentes de diabetes mellitus tipo 1 o diabetes mellitus tipo 2 que requieren medicación regular (que no sean agentes hipoglucemiantes orales) o glucosa en ayunas ≥ 160 mg/dl en la visita de selección
8. Trastornos gastrointestinales significativos que podrían, en opinión del investigador, interferir con la absorción, el metabolismo o la excreción de vevorisertib (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, resección gástrica extensa)

9. Metástasis del SNC no tratadas o activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa

   • Para ser elegible para el tratamiento del estudio, los participantes deben tener una enfermedad estable ≥ 1 mes, confirmada por resonancia magnética nuclear (RMN) o tomografía computarizada (TC), y tener metástasis en el SNC bien controladas con dosis bajas de esteroides, antiepilépticos, u otros medicamentos para aliviar los síntomas

10. Antecedentes de infarto de miocardio (IM) o insuficiencia cardíaca congestiva de clase II-IV de la New York Heart Association (NYHA) dentro de los 6 meses posteriores a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio (IM que ocurra > 6 meses después de la primera dosis del tratamiento del estudio será permitido); Defecto de conducción de grado 2 o peor (p. ej., bloqueo de rama derecha o izquierda)
11. Un intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTc) ≥ 480 ms, usando la fórmula de Fridericia QTcF
12. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 % según lo determinado por escaneo de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) en participantes que recibieron tratamiento previo con antraciclinas

13. Enfermedad grave y/o no controlada concurrente no relacionada con el cáncer y/o situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio, incluidos, entre otros, los siguientes:

    • Enfermedad psiquiátrica, abuso de sustancias
    • Infección conocida en curso o activa, incluida la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B o C
    • Disfunción pulmonar significativa, que incluye neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial (EPI), fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave
    • Neuropatía periférica grado ≥2 (brazo combinado de vevorisertib+paclitaxel)
    • Diátesis hemorrágica, trombocitopenia o trastornos de la coagulación (brazo combinado de vevorisertib+fulvestrant)
    • Trastornos trombóticos/de la coagulación en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, a menos que estén estables con anticoagulación durante > 3 meses
14. Activo o antecedentes de otra neoplasia maligna distinta del cáncer actual dentro de los 2 años posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, con la excepción del carcinoma in situ del cuello uterino, el carcinoma de células basales y los tumores superficiales de vejiga tratados de forma curativa
15. Transfusión de sangre o administración de factores de crecimiento dentro de los 5 días anteriores a la extracción de sangre para confirmar la elegibilidad
16. embarazada o amamantando