Effekten av all-oral antiviral terapi for symptomatisk hepatitt C virusinfeksjon-relatert kryoglobulinemi

Forsøkspersoner må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert for deltakelse i denne studien.

1. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke
2. Mann eller kvinne, alder ≥18 år
3. HCV RNA ≥ 15 IE/ml ved screening
4. HCV genotype 1
5. Kronisk HCV-infeksjon (≥ 6 måneder) dokumentert ved tidligere sykehistorie eller leverbiopsi

6. Klassifisering som behandlingsnaiv eller erfaren behandling:

   1. Behandlingsnaiv er definert som å aldri ha blitt eksponert for godkjente eller eksperimentelle HCV-spesifikke direktevirkende antivirale midler eller tidligere behandling av HCV med interferon eller ribavirin eller DAA (unntatt regimer som inneholder SOF).
   2. Erfaren behandling er definert som tidligere behandlingssvikt eller tilbakefall til et regime som inneholder interferon enten med eller uten RBV eller DAA (unntatt regimer som inneholder SOF) som ble fullført minst 8 uker før baseline/dag 1.

   Pasientens medisinske journaler må inneholde tilstrekkelig detaljer om tidligere virologisk svikt for å tillate kategorisering av tidligere respons, som enten:

   1. Ikke-responder: Forsøkspersonen oppnådde ikke upåviselige HCV RNA-nivåer under behandling, eller
   2. Tilbakefall/gjennombrudd: Pasienten oppnådde ikke-detekterbare HCV-RNA-nivåer under behandling eller innen 4 uker etter avsluttet behandling, men oppnådde ikke SVR.

7. Bestemmelse av skrumplever (omtrent 20 % av forsøkspersonene kan ha skrumplever) a. Skrumplever er definert som ett av følgende:

   i) Enhver tidligere leverbiopsi som viser skrumplever (f.eks. Metavir-skåre = 4 eller Ishak-skåre ≥5) ii) FibroMeter®-skåre >0,442 eller en AST:blodplateforholdsindeks (APRI) >2 under screening iii) Fibroskanning med et resultat på > 12,5 kPa når som helst før eller under screening.

   b. Fravær av skrumplever er definert som ett av følgende: i) Leverbiopsi innen 2 år etter screening som viser fravær av skrumplever ii) FibroMeter®-score <0,442 eller APRI ≤ 1 utført under screening iii) Fibroskanning med et resultat på ≤12,5 kPa innen 6 måneder med baseline/dag 1 Fibroscan-resultater vil erstatte FibroMeter® /APRI; leverbiopsiresultater vil erstatte Fibrotest® /APRI- eller Fibroscan-resultater og anses som definitive.

8. Leveravbildning (ultralyd, CT-skanning eller MR) innen 6 måneder etter screening er nødvendig hos pasienter med cirrhose for å utelukke hepatocellulært karsinom (HCC)
9. Tilstedeværelse av MC-vaskulitt (se kriteriene på notatet nedenfor).
10. Null eller delvis respons på tidligere behandlinger for MC, inkludert kortikosteroider, cytotoksiske midler (cyklofosfamid, azatioprin), hydroksyklorokin, metotreksat, mono- eller kombinasjonsbehandling med IFNα/PEG-IFN og ribavirin, og/eller CD20-deplesjon med Rituximab. en. Pasienter kan være på pågående behandling med et av legemidlene beskrevet ovenfor ved inklusjon med mindre det er betydelig DDI.

11. Forsøkspersonene har følgende laboratorieparametre ved screening:

    1. ALT <10 x øvre normalgrense (ULN)
    2. AST <10 x ULN
    3. Tilstrekkelig benmargsfunksjon som angitt hematologiske parametere oppført nedenfor og/eller benmargscellularitet >60-70 % gjennomsnitt for alder.

    Jeg. WBC >1500 /uL ii. Blodplater > 50 000/uL

    d) Direkte bilirubin >2 x ULN e) INR >1,5 x ULN med mindre personen har kjent hemofili eller er stabil på et antikoagulant-regime som påvirker INR

12. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest på baseline/dag 1 før behandling.
13. Mannlige forsøkspersoner og kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder som deltar i heterofile samleie må godta å bruke protokollspesifiserte prevensjonsmetode(r).
14. Ammende kvinner må godta å avbryte ammingen før studiemedikamentet administreres.
15. Forsøkspersonen må ha generelt god helse, med unntak av kronisk HCV-infeksjon, som bestemt av etterforskeren.
16. Forsøkspersonen må være i stand til å overholde doseringsinstruksjonene for administrering av studiemedikamenter og være i stand til å fullføre studieplanen for vurderinger.

Merk: Definisjon av blandet kryoglobulinemi (pasienter må møte ett av de fem overlappende syndromene som er oppført nedenfor og tilstedeværelsen av kaldt-utfellbare immunkomplekser i blod ved to forskjellige anledninger.

• Kliniske bevis på kryoglobulinemi, overlappende syndromer:

  1. Kutan vaskulitt (Raynauds fenomen, purpura, hudsår, livedo, akrocyanose)
  2. Glomerulonefritt (hypertensjon, hematuri, nefrotisk syndrom)
  3. Artropati (artralgier, leddgikt)
  4. Nevropati (perifert og/eller sentralnervesystem, distal sensorimotor, mononeuritt multipleks)

  5. Sicca syndrom (xerostomi, xeroftalmi)

     Andre faktorer som vil bli vurdert/registrert hos pasienter med MC vil være:

  1. Tilknyttede laboratorieavvik, inkludert:

• Positiv HCV-serologi (rekombinant immunoblotanalyse), viral nukleinsyrekvantifiseringsdiagnostikk for HCV-infeksjon og refleksgenotyping.
• Tegn på glomerulonefritt, inkludert et aktivt urinsediment, hypoalbuminemi (albumin <3gm/dL) og/eller signifikant proteinuri (>300mg/dag).
• Unormal nerveledningstesting. 2. Patologiske bevis på kryoglobulinemi, inkludert:
• Leukocytoklastisk vaskulitt.
• Membranproliferativ glomerulonefritt.
• Vaskulopati og/eller mononukleære celleinfiltrater på sural nervebiopsi.
• Leppebiopsi som tyder på Sjøgrens syndrom. 3. Laboratoriebevis for kryoglobulinemi, inkludert:
• Karakterisering av kryopfellbart materiale i serum ved immunfiksering, kryokrit og/eller kvantifisering av protein.

• Assosierte immunologiske abnormiteter, slik som reduserte nivåer av komplement, forhøyede titere av revmatoid faktor, unormale immunoglobulinkvantifiseringer og serumimmunfiksering utført på serum og/eller isolerte kryoglobuliner.

  4. Laboratoriebevis på B-celleklonalitet, inkludert:

• IgMk bestemt ved immunfiksering av serum og/eller kryoglobulin, og kappa-overskudd >2,65:1 på Free Light Chain (FLC)-analyse