Eficacia de la terapia antiviral totalmente oral para la crioglobulinemia sintomática relacionada con la infección por el virus de la hepatitis C

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para participar en este estudio.

1. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito
2. Hombre o mujer, edad ≥18 años
3. ARN del VHC ≥ 15 UI/ml en la selección
4. VHC genotipo 1
5. Infección crónica por VHC (≥ 6 meses) documentada por antecedentes médicos o biopsia hepática

6. Clasificación como tratamiento ingenuo o tratamiento experimentado:

   1. El tratamiento sin tratamiento previo se define como nunca haber estado expuesto a agentes antivirales de acción directa específicos para el VHC experimentales o aprobados o tratamiento previo del VHC con interferón o ribavirina o DAA (excepto los regímenes que contienen SOF).
   2. El tratamiento experimentado se define como el fracaso del tratamiento anterior o la recaída en un régimen que contiene interferón con o sin RBV o AAD (excepto los regímenes que contienen SOF) que se completó al menos 8 semanas antes del inicio/día 1.

   Los registros médicos del sujeto deben incluir suficientes detalles de la falla virológica previa para permitir la categorización de la respuesta previa, ya sea como:

   1. No respondedor: el sujeto no alcanzó niveles indetectables de ARN del VHC durante el tratamiento, o
   2. Recaída/avance: el sujeto alcanzó niveles indetectables de ARN del VHC durante el tratamiento o dentro de las 4 semanas posteriores al final del tratamiento, pero no logró la RVS.

7. Determinación de cirrosis (aproximadamente el 20% de los sujetos pueden tener cirrosis) a. La cirrosis se define como cualquiera de los siguientes:

   i) Cualquier biopsia hepática previa que muestre cirrosis (p. ej., puntuación de Metavir = 4 o puntuación de Ishak ≥5) ii) puntuación de FibroMeter® >0,442 o un índice de relación AST: plaquetas (APRI) >2 durante la selección iii) Fibroscan con un resultado de > 12,5 kPa en cualquier momento antes o durante la selección.

   b. La ausencia de cirrosis se define como cualquiera de los siguientes: i) Biopsia hepática dentro de los 2 años previos a la Selección que muestre ausencia de cirrosis ii) Puntaje FibroMeter® <0.442 o APRI ≤ 1 realizado durante la Selección iii) Fibroscan con un resultado de ≤12.5 kPa dentro de Los resultados de 6 meses de referencia/día 1 de Fibroscan reemplazarán a FibroMeter®/APRI; los resultados de la biopsia hepática reemplazarán los resultados de Fibrotest® /APRI o Fibroscan y se considerarán definitivos.

8. Se requieren imágenes del hígado (ultrasonido, tomografía computarizada o resonancia magnética) dentro de los 6 meses posteriores a la detección en pacientes con cirrosis para excluir el carcinoma hepatocelular (CHC)
9. Presencia de vasculitis MC (consulte los criterios en la nota a continuación).
10. Respuesta nula o parcial a terapias previas para CM, incluyendo corticoides, citotóxicos (ciclofosfamida, azatioprina), hidroxicloroquina, metotrexato, mono o terapia combinada con IFNα/PEG-IFN y ribavirina, y/o depleción de CD20 con Rituximab. a. Los pacientes pueden estar en tratamiento continuo con uno de los medicamentos descritos anteriormente en el momento de la inclusión, a menos que haya una DDI significativa.

11. Los sujetos tienen los siguientes parámetros de laboratorio en la selección:

    1. ALT <10 x el límite superior de lo normal (LSN)
    2. AST <10 x LSN
    3. Función adecuada de la médula ósea según los parámetros hematológicos indicados a continuación y/o celularidad de la médula ósea >60-70% promedio para la edad.

    i. WBC >1500 /uL ii.Plaquetas > 50,000/uL

    d) Bilirrubina directa >2 x ULN e) INR >1,5 x ULN a menos que el sujeto tenga hemofilia conocida o esté estable con un régimen anticoagulante que afecte el INR

12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa al inicio/día 1 antes del tratamiento.
13. Los sujetos masculinos y femeninos en edad fértil que tengan relaciones heterosexuales deben aceptar usar métodos anticonceptivos especificados en el protocolo.
14. Las hembras lactantes deben aceptar interrumpir la lactancia antes de que se administre el fármaco del estudio.
15. El sujeto debe gozar de buena salud en general, con la excepción de la infección crónica por VHC, según lo determine el investigador.
16. El sujeto debe poder cumplir con las instrucciones de dosificación para la administración del fármaco del estudio y poder completar el programa de evaluaciones del estudio.

Nota: Definición de Crioglobulinemia Mixta (los pacientes deben cumplir con uno de los cinco síndromes superpuestos enumerados a continuación y la presencia de inmunocomplejos precipitables por frío en sangre en dos ocasiones diferentes.

• Evidencia clínica de crioglobulinemia, síndromes superpuestos:

  1. Vasculitis cutánea (fenómeno de Raynaud, púrpura, úlceras cutáneas, livedo, acrocianosis)
  2. Glomerulonefritis (hipertensión, hematuria, síndrome nefrótico)
  3. Artropatía (artralgias, artritis)
  4. Neuropatía (sistema nervioso periférico y/o central, sensoriomotora distal, mononeuritis múltiple)

  5. Síndrome seco (xerostomía, xeroftalmía)

     Otros factores que se evaluarán/registrarán en pacientes con CM serán:

  1. Anomalías de laboratorio asociadas que incluyen:

• Serología positiva para VHC (ensayo de inmunotransferencia recombinante), diagnóstico de cuantificación de ácido nucleico viral para infección por VHC y genotipado reflejo.
• Evidencia de glomerulonefritis, incluido un sedimento urinario activo, hipoalbuminemia (albúmina <3 g/dL) y/o proteinuria significativa (>300 mg/día).
• Pruebas de conducción nerviosa anormales. 2. Evidencia patológica de crioglobulinemia que incluye:
• Vasculitis leucocitoclástica.
• Glomerulonefritis membranoproliferativa.
• Vasculopatía y/o infiltrados de células mononucleares en la biopsia del nervio sural.
• Biopsia de labio sugestiva de síndrome de Sjogren. 3. Evidencia de laboratorio de crioglobulinemia que incluya:
• Caracterización de material crioprecipitable en suero por inmunofijación, criocrito y/o cuantificación de proteína.

• Anomalías inmunológicas asociadas, como niveles reducidos de complemento, títulos elevados de factor reumatoide, cuantificaciones anormales de inmunoglobulinas e inmunofijación sérica realizada en suero y/o crioglobulinas aisladas.

  4. Evidencia de laboratorio de clonalidad de células B, que incluye:

• IgMk determinado por inmunofijación de suero y/o crioglobulina, y exceso de kappa >2,65:1 en el ensayo de cadena ligera libre (FLC)