Efficacia della terapia antivirale interamente orale per la crioglobulinemia correlata all'infezione da virus dell'epatite C sintomatica

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per poter partecipare a questo studio.

1. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto
2. Maschio o femmina, età ≥18 anni
3. HCV RNA ≥ 15 IU/mL allo screening
4. Genotipo 1 dell'HCV
5. Infezione cronica da HCV (≥ 6 mesi) documentata da precedente anamnesi o biopsia epatica

6. Classificazione come trattamento naïve o trattamento già sperimentato:

   1. Per naïve al trattamento si intende chi non è mai stato esposto ad agenti antivirali ad azione diretta approvati o sperimentali specifici per l'HCV o un precedente trattamento dell'HCV con interferone o ribavirina o DAA (ad eccezione dei regimi contenenti SOF).
   2. Il trattamento sperimentato è definito come precedente fallimento del trattamento o ricaduta a un regime contenente interferone con o senza RBV o DAA (ad eccezione dei regimi contenenti SOF) che è stato completato almeno 8 settimane prima del basale/giorno 1.

   La cartella clinica del soggetto deve includere dettagli sufficienti del precedente fallimento virologico per consentire la categorizzazione della risposta precedente, come:

   1. Non-responder: il soggetto non ha raggiunto livelli di RNA di HCV non rilevabili durante il trattamento, oppure
   2. Recidiva/Breakthrough: il soggetto ha raggiunto livelli di RNA di HCV non rilevabili durante il trattamento o entro 4 settimane dalla fine del trattamento, ma non ha raggiunto SVR.

7. Determinazione della cirrosi (circa il 20% dei soggetti può avere la cirrosi) a. La cirrosi è definita come uno qualsiasi dei seguenti:

   i) Qualsiasi precedente biopsia epatica che mostri cirrosi (ad es. punteggio Metavir = 4 o punteggio Ishak ≥5) ii) punteggio FibroMeter® >0,442 o un indice del rapporto AST:piastrine (APRI) >2 durante lo screening iii) Fibroscan con un risultato > 12,5 kPa in qualsiasi momento prima o durante lo screening.

   B. L'assenza di cirrosi è definita come uno qualsiasi dei seguenti: i) Biopsia epatica entro 2 anni dallo Screening che mostri assenza di cirrosi ii) Punteggio FibroMeter® <0,442 o APRI ≤ 1 eseguito durante lo Screening iii) Fibroscan con un risultato di ≤12,5 kPa entro 6 mesi di risultati Fibroscan al basale/giorno 1 sostituiranno FibroMeter® /APRI; i risultati della biopsia epatica sostituiranno i risultati del Fibrotest®/APRI o del Fibroscan e saranno considerati definitivi.

8. L'imaging epatico (ecografia, TAC o risonanza magnetica) entro 6 mesi dallo screening è richiesto nei pazienti con cirrosi per escludere il carcinoma epatocellulare (HCC)
9. Presenza di vasculite MC (vedere i criteri nella nota sottostante).
10. Risposta nulla o parziale a precedenti terapie per MC, inclusi corticosteroidi, agenti citotossici (ciclofosfamide, azatioprina), idrossiclorochina, metotrexato, terapia mono o combinata con IFNα/PEG-IFN e ribavirina e/o deplezione del CD20 con Rituximab. UN. I pazienti possono essere in trattamento in corso con uno dei farmaci sopra descritti al momento dell'inclusione a meno che non vi sia DDI significativo.

11. I soggetti presentano i seguenti parametri di laboratorio allo screening:

    1. ALT <10 x il limite superiore della norma (ULN)
    2. AST<10xULN
    3. Adeguata funzionalità del midollo osseo come indicato dai parametri ematologici elencati di seguito e/o cellularità del midollo osseo >60-70% in media per età.

    io. WBC > 1500 / uL ii. Piastrine > 50.000 / uL

    d) Bilirubina diretta >2 x ULN e) INR >1,5 x ULN a meno che il soggetto non soffra di emofilia nota o sia stabile con un regime anticoagulante che influisce sull'INR

12. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo al basale/giorno 1 prima del trattamento.
13. I soggetti di sesso maschile e femminile in età fertile che intrattengono rapporti eterosessuali devono accettare di utilizzare i metodi contraccettivi specificati dal protocollo.
14. Le femmine che allattano devono accettare di interrompere l'allattamento prima della somministrazione del farmaco in studio.
15. Il soggetto deve essere generalmente in buona salute, ad eccezione dell'infezione cronica da HCV, come determinato dall'investigatore.
16. Il soggetto deve essere in grado di rispettare le istruzioni di dosaggio per la somministrazione del farmaco in studio e in grado di completare il programma di valutazione dello studio.

Nota: definizione di crioglobulinemia mista (i pazienti devono incontrare una delle cinque sindromi sovrapposte elencate di seguito e la presenza di immunocomplessi precipitabili dal freddo nel sangue in due diverse occasioni.

• Evidenza clinica di crioglobulinemia, sindromi sovrapposte:

  1. Vasculite cutanea (fenomeno di Raynaud, porpora, ulcere cutanee, Livedo, acrocianosi)
  2. Glomerulonefrite (ipertensione, ematuria, sindrome nefrosica)
  3. Artropatie (artralgie, artriti)
  4. Neuropatia (sistema nervoso periferico e/o centrale, sensomotorio distale, mononeurite multipla)

  5. Sindrome di Sicca (xerostomia, xeroftalmia)

     Altri fattori che saranno valutati/registrati nei pazienti con MC saranno:

  1. Anomalie di laboratorio associate tra cui:

• Sierologia positiva per HCV (saggio di immunoblot ricombinante), quantificazione dell'acido nucleico virale diagnostica per infezione da HCV e genotipizzazione riflessa.
• Evidenza di glomerulonefrite, compreso un sedimento urinario attivo, ipoalbuminemia (albumina <3 g/dL) e/o proteinuria significativa (>300 mg/die).
• Test di conduzione nervosa anormali. 2. Evidenza patologica di crioglobulinemia tra cui:
• Vasculite leucocitoclastica.
• Glomerulonefrite membranoproliferativa.
• Vasculopatia e/o infiltrati di cellule mononucleate alla biopsia del nervo surale.
• Biopsia del labbro suggestiva per la sindrome di Sjogren. 3. Prove di laboratorio di crioglobulinemia tra cui:
• Caratterizzazione del materiale crioprecipitabile nel siero mediante immunofissazione, criocrit e/o quantificazione delle proteine.

• Anomalie immunologiche associate, come bassi livelli di complemento, titoli elevati di fattore reumatoide, quantificazioni anomale delle immunoglobuline e immunofissazione sierica effettuata su siero e/o crioglobuline isolate.

  4. Prove di laboratorio della clonalità delle cellule B, tra cui:

• IgMk determinata mediante immunofissazione del siero e/o della crioglobulina e eccesso di kappa >2,65:1 al dosaggio delle catene leggere libere (FLC)