Wirksamkeit der rein oralen antiviralen Therapie bei symptomatischer Hepatitis-C-Virusinfektion-bedingter Kryoglobulinämie

Die Probanden müssen alle der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können.

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
2. Männlich oder weiblich, Alter ≥18 Jahre
3. HCV-RNA ≥ 15 IE/ml beim Screening
4. HCV-Genotyp 1
5. Chronische HCV-Infektion (≥ 6 Monate), dokumentiert durch Vorgeschichte oder Leberbiopsie

6. Einstufung als behandlungsnaiv oder behandlungserfahren:

   1. Behandlungsnaiv ist definiert als nie zugelassene oder experimentelle HCV-spezifische direkt wirkende antivirale Mittel oder vorherige Behandlung von HCV mit Interferon oder Ribavirin oder DAAs (mit Ausnahme von SOF-haltigen Regimen).
   2. Behandlungserfahrung ist definiert als vorheriges Behandlungsversagen oder Rückfall in ein Regime, das Interferon enthält, entweder mit oder ohne RBV oder DAAs (außer SOF-haltige Regime), das mindestens 8 Wochen vor Baseline/Tag 1 abgeschlossen wurde.

   Die medizinischen Aufzeichnungen des Probanden müssen ausreichende Details des früheren virologischen Versagens enthalten, um eine Kategorisierung des früheren Ansprechens zu ermöglichen, als entweder:

   1. Non-Responder: Das Subjekt erreichte während der Behandlung keine nicht nachweisbaren HCV-RNA-Spiegel, oder
   2. Rückfall/Durchbruch: Das Subjekt erreichte während der Behandlung oder innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsende nicht nachweisbare HCV-RNA-Spiegel, erreichte aber keine SVR.

7. Bestimmung der Zirrhose (ungefähr 20 % der Probanden können eine Zirrhose haben) a. Zirrhose ist definiert als eine der folgenden:

   i) Jede frühere Leberbiopsie mit Zirrhose (z. B. Metavir-Score = 4 oder Ishak-Score ≥5) ii) FibroMeter®-Score >0,442 oder ein AST:Thrombozytenverhältnisindex (APRI) >2 während des Screenings iii) Fibroscan mit einem Ergebnis von > 12,5 kPa jederzeit vor oder während des Screenings.

   B. Das Fehlen einer Zirrhose ist wie folgt definiert: i) Leberbiopsie innerhalb von 2 Jahren nach dem Screening, die das Fehlen einer Zirrhose zeigt, ii) FibroMeter®-Score < 0,442 oder APRI ≤ 1, durchgeführt während des Screenings, iii) Fibroscan mit einem Ergebnis von ≤ 12,5 kPa innerhalb 6 Monate Baseline/Tag 1 Fibroscan-Ergebnisse ersetzen FibroMeter® /APRI; Leberbiopsie-Ergebnisse ersetzen Fibrotest® /APRI- oder Fibroscan-Ergebnisse und gelten als endgültig.

8. Leberbildgebung (Ultraschall, CT-Scan oder MRT) innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening ist bei Patienten mit Zirrhose erforderlich, um ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) auszuschließen
9. Vorhandensein einer MC-Vaskulitis (siehe Kriterien in der Anmerkung unten).
10. Kein oder teilweises Ansprechen auf vorherige Therapien für MC, einschließlich Kortikosteroide, zytotoxische Mittel (Cyclophosphamid, Azathioprin), Hydroxychloroquin, Methotrexat, Mono- oder Kombinationstherapie mit IFNα/PEG-IFN und Ribavirin und/oder CD20-Depletion mit Rituximab. A. Die Patienten können zum Zeitpunkt der Aufnahme mit einem der oben beschriebenen Arzneimittel behandelt werden, es sei denn, es liegt ein signifikanter DDI vor.

11. Die Probanden haben beim Screening die folgenden Laborparameter:

    1. ALT < 10 x die obere Grenze des Normalwerts (ULN)
    2. AST < 10 x ULN
    3. Angemessene Knochenmarkfunktion gemäß den unten aufgeführten hämatologischen Parametern und/oder Knochenmarkzellularität >60-70 % im Altersdurchschnitt.

    ich. WBC > 1500/uL ii. Blutplättchen > 50.000/uL

    d) Direktes Bilirubin > 2 x ULN e) INR > 1,5 x ULN, es sei denn, der Proband hat eine bekannte Hämophilie oder ist bei einer Antikoagulanzienbehandlung, die den INR beeinflusst, stabil

12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und einen negativen Urin-Schwangerschaftstest am Baseline/Tag 1 vor der Behandlung haben.
13. Männliche Probanden und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die heterosexuellen Verkehr haben, müssen sich bereit erklären, die im Protokoll festgelegten Verhütungsmethoden zu verwenden.
14. Stillende Frauen müssen zustimmen, das Stillen einzustellen, bevor das Studienmedikament verabreicht wird.
15. Das Subjekt muss von allgemein guter Gesundheit sein, mit Ausnahme einer chronischen HCV-Infektion, wie vom Ermittler festgestellt.
16. Der Proband muss in der Lage sein, die Dosierungsanweisungen für die Verabreichung des Studienmedikaments einzuhalten und den Studienplan der Bewertungen zu vervollständigen.

Hinweis: Definition der gemischten Kryoglobulinämie (Patienten müssen eines der fünf unten aufgeführten überlappenden Syndrome aufweisen und bei zwei verschiedenen Gelegenheiten kältepräzipitierbare Immunkomplexe im Blut haben.

• Klinischer Nachweis von Kryoglobulinämie, überlappende Syndrome:

  1. Kutane Vaskulitis (Raynaud-Phänomen, Purpura, Hautgeschwüre, Livedo, Akrozyanose)
  2. Glomerulonephritis (Hypertonie, Hämaturie, nephrotisches Syndrom)
  3. Arthropathie (Arthralgien, Arthritis)
  4. Neuropathie (peripheres und/oder zentrales Nervensystem, distale Sensomotorik, Mononeuritis multiplex)

  5. Sicca-Syndrom (Xerostomie, Xerophthalmie)

     Andere Faktoren, die bei Patienten mit MC bewertet / aufgezeichnet werden, sind:

  1. Assoziierte Laboranomalien, einschließlich:

• Positive HCV-Serologie (rekombinanter Immunoblot-Assay), virale Nukleinsäure-Quantifizierung zur Diagnose einer HCV-Infektion und Reflex-Genotypisierung.
• Anzeichen einer Glomerulonephritis, einschließlich eines aktiven Harnsediments, Hypoalbuminämie (Albumin < 3 g/dl) und/oder signifikanter Proteinurie (> 300 mg/Tag).
• Abnorme Nervenleitungstests. 2. Pathologische Anzeichen einer Kryoglobulinämie, einschließlich:
• Leukozytoklastische Vaskulitis.
• Membranoproliferative Glomerulonephritis.
• Vaskulopathie und/oder mononukleäre Zellinfiltrate bei einer Suralnervenbiopsie.
• Lippenbiopsie mit Hinweis auf Sjögren-Syndrom. 3. Labornachweis einer Kryoglobulinämie, einschließlich:
• Charakterisierung von kryopräzipitierbarem Material im Serum durch Immunfixation, Kryokrit und/oder Proteinquantifizierung.

• Assoziierte immunologische Anomalien, wie erniedrigte Komplementspiegel, erhöhte Titer des Rheumafaktors, abnormale Immunglobulin-Quantifizierungen und Serum-Immunfixation, die mit Serum und/oder isolierten Kryoglobulinen durchgeführt wurde.

  4. Labornachweis der B-Zell-Klonalität, einschließlich:

• IgMk bestimmt durch Immunfixation von Serum und/oder Kryoglobulin und Kappa-Überschuss >2,65:1 im Free Light Chain (FLC) Assay