Effekten af ​​oral antiviral terapi til symptomatisk hepatitis C virusinfektionsrelateret kryoglobulinæmi

Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til deltagelse i denne undersøgelse.

1. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke
2. Mand eller kvinde, alder ≥18 år
3. HCV RNA ≥ 15 IE/ml ved screening
4. HCV genotype 1
5. Kronisk HCV-infektion (≥ 6 måneder) dokumenteret ved tidligere sygehistorie eller leverbiopsi

6. Klassificering som behandlingsnaiv eller erfaren behandling:

   1. Behandlingsnaiv defineres som aldrig at have været udsat for godkendte eller eksperimentelle HCV-specifikke direktevirkende antivirale midler eller tidligere behandling af HCV med interferon eller ribavirin eller DAA'er (undtagen SOF-holdige regimer).
   2. Erfaren behandling defineres som tidligere behandlingssvigt eller tilbagefald til et regime indeholdende interferon enten med eller uden RBV eller DAA'er (undtagen SOF-holdige regimer), som blev afsluttet mindst 8 uger før baseline/dag 1.

   Forsøgspersonens lægejournaler skal indeholde tilstrækkelige detaljer om tidligere virologisk fejl til at muliggøre kategorisering af tidligere respons, som enten:

   1. Ikke-responder: Forsøgspersonen opnåede ikke upåviselige HCV RNA-niveauer under behandling, eller
   2. Tilbagefald/gennembrud: Forsøgspersonen opnåede ikke-detekterbare HCV-RNA-niveauer under behandlingen eller inden for 4 uger efter behandlingens afslutning, men opnåede ikke SVR.

7. Cirrhose-bestemmelse (ca. 20% af forsøgspersonerne kan have skrumpelever) a. Skrumpelever defineres som en af ​​følgende:

   i) Enhver tidligere leverbiopsi, der viser cirrhose (f.eks. Metavir-score = 4 eller Ishak-score ≥5) ii) FibroMeter®-score >0,442 eller et AST:blodpladeforholdsindeks (APRI) >2 under screening iii) Fibroscanning med et resultat på > 12,5 kPa på ethvert tidspunkt før eller under screening.

   b. Fravær af skrumpelever er defineret som en af ​​følgende: i) Leverbiopsi inden for 2 år efter screening, der viser fravær af skrumpelever ii) FibroMeter®-score <0,442 eller APRI ≤ 1 udført under screening iii) Fibroscanning med et resultat på ≤12,5 kPa inden for 6 måneders baseline/dag 1 Fibroscan-resultater erstatter FibroMeter® /APRI; leverbiopsiresultater vil afløse Fibrotest® /APRI- eller Fibroscan-resultater og betragtes som endelige.

8. Leverbilleddannelse (ultralyd, CT-scanning eller MR) inden for 6 måneder efter screening er påkrævet hos patienter med cirrhose for at udelukke hepatocellulært karcinom (HCC)
9. Tilstedeværelse af MC vaskulitis (se venligst kriterierne på noten nedenfor).
10. Nul eller delvis respons på tidligere behandlinger for MC, inklusive kortikosteroider, cytotoksiske midler (cyclophosphamid, azathioprin), hydroxychloroquin, methotrexat, mono- eller kombinationsbehandling med IFNa/PEG-IFN og ribavirin og/eller CD20-depletering med Rituximab. en. Patienter kan være i løbende behandling med et af de ovenfor beskrevne lægemidler ved inklusion, medmindre der er signifikant DDI.

11. Forsøgspersoner har følgende laboratorieparametre ved screening:

    1. ALT <10 x den øvre normalgrænse (ULN)
    2. AST <10 x ULN
    3. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som anførte hæmatologiske parametre anført nedenfor og/eller knoglemarvscellularitet >60-70 % gennemsnit for alder.

    jeg. WBC >1500 /uL ii. Blodplader > 50.000/uL

    d) Direkte bilirubin >2 x ULN e) INR >1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen har kendt hæmofili eller er stabil på et antikoagulant regime, der påvirker INR

12. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest på baseline/dag 1 før behandling.
13. Mandlige forsøgspersoner og kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, som deltager i heteroseksuelt samleje, skal acceptere at bruge protokolspecificerede præventionsmetoder.
14. Ammende kvinder skal acceptere at afbryde amningen, før undersøgelseslægemidlet indgives.
15. Forsøgspersonen skal have et generelt godt helbred, med undtagelse af kronisk HCV-infektion, som bestemt af investigator.
16. Forsøgspersonen skal være i stand til at overholde doseringsinstruktionerne for administration af studielægemidlet og være i stand til at fuldføre undersøgelsesplanen for vurderinger.

Bemærk: Definition af blandet kryoglobulinæmi (patienter skal opfylde et af de fem overlappende syndromer, der er anført nedenfor, og tilstedeværelsen af ​​kuldeudfældelige immunkomplekser i blodet ved to forskellige lejligheder.

• Klinisk tegn på kryoglobulinæmi, overlappende syndromer:

  1. Kutan vaskulitis (Raynauds fænomen, purpura, hudsår, livedo, acrocyanosis)
  2. Glomerulonefritis (hypertension, hæmaturi, nefrotisk syndrom)
  3. Arthropati (artralgier, gigt)
  4. Neuropati (perifert og/eller centralnervesystem, distal sensorimotor, mononeuritis multiplex)

  5. Sicca syndrom (xerostomi, xerophthalmia)

     Andre faktorer, der vil blive vurderet/registreret hos patienter med MC vil være:

  1. Tilknyttede laboratorieabnormiteter, herunder:

• Positiv HCV-serologi (rekombinant immunoblotassay), viral nukleinsyrekvantificeringsdiagnostik for HCV-infektion og refleksgenotypebestemmelse.
• Tegn på glomerulonefritis, herunder et aktivt urinsediment, hypoalbuminæmi (albumin <3gm/dL) og/eller signifikant proteinuri (>300mg/dag).
• Unormal nerveledningstest. 2. Patologiske tegn på kryoglobulinæmi, herunder:
• Leukocytoklastisk vaskulitis.
• Membranoproliferativ glomerulonefritis.
• Vaskulopati og/eller mononukleære celleinfiltrater på sural nervebiopsi.
• Læbebiopsi, der tyder på Sjogrens syndrom. 3. Laboratoriebevis for kryoglobulinæmi, herunder:
• Karakterisering af kryopræcipiterbart materiale i serum ved immunfiksering, kryokrit og/eller kvantificering af protein.

• Tilknyttede immunologiske abnormiteter, såsom nedsatte niveauer af komplement, forhøjede titere af rheumatoid faktor, unormale immunoglobulin-kvantificeringer og serumimmunfiksering udført på serum og/eller isolerede kryoglobuliner.

  4. Laboratoriebevis for B-celleklonalitet, herunder:

• IgMk bestemt ved immunfiksering af serum og/eller kryoglobulin og kappa overskud >2,65:1 på Free Light Chain (FLC) assay