Účinnost celoorální antivirové terapie u symptomatické kryoglobulinémie související s infekcí virem hepatitidy C

Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby byly způsobilé k účasti v této studii.

1. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas
2. Muž nebo žena, věk ≥18 let
3. HCV RNA ≥ 15 IU/ml při screeningu
4. HCV genotyp 1
5. Chronická infekce HCV (≥ 6 měsíců) doložená předchozí anamnézou nebo jaterní biopsií

6. Klasifikace jako neléčená nebo zkušená:

   1. Nenaivní léčba je definována jako osoba, která nikdy nebyla vystavena schváleným nebo experimentálním přímo působícím antivirotikům specifickým pro HCV nebo předchozí léčbě HCV interferonem nebo ribavirinem nebo DAA (kromě režimů obsahujících SOF).
   2. Prodělaná léčba je definována jako předchozí selhání léčby nebo relaps k režimu obsahujícímu interferon buď s RBV nebo DAA nebo bez nich (s výjimkou režimů obsahujících SOF), které byly dokončeny alespoň 8 týdnů před výchozím stavem/dnem 1.

   Zdravotní záznamy subjektu musí obsahovat dostatečné podrobnosti o předchozím virologickém selhání, aby bylo možné předchozí reakci kategorizovat, a to buď:

   1. Non-Responder: Subjekt během léčby nedosáhl nedetekovatelných hladin HCV RNA, popř
   2. Relaps/průlom: Subjekt dosáhl nedetekovatelných hladin HCV RNA během léčby nebo do 4 týdnů od konce léčby, ale nedosáhl SVR.

7. Stanovení cirhózy (přibližně 20 % subjektů může mít cirhózu). Cirhóza je definována jako jedna z následujících:

   i) Jakákoli předchozí jaterní biopsie vykazující cirhózu (např. Metavir skóre = 4 nebo Ishakovo skóre ≥5) ii) Skóre FibroMeter® >0,442 nebo index poměru AST: trombocyty (APRI) >2 během screeningu iii) Fibroscan s výsledkem > 12,5 kPa kdykoliv před nebo během screeningu.

   b. Absence cirhózy je definována jako jedna z následujících: i) jaterní biopsie do 2 let od screeningu prokazující nepřítomnost cirhózy ii) skóre FibroMeter® <0,442 nebo APRI ≤ 1 provedené během screeningu iii) Fibroscan s výsledkem ≤12,5 kPa v rámci 6 měsíců od výchozího stavu/1. den výsledky Fibroscan nahradí FibroMeter® /APRI; Výsledky jaterní biopsie nahradí výsledky Fibrotest® /APRI nebo Fibroscan a budou považovány za definitivní.

8. U pacientů s cirhózou je k vyloučení hepatocelulárního karcinomu (HCC) vyžadováno zobrazení jater (ultrazvuk, CT nebo MRI) do 6 měsíců od screeningu.
9. Přítomnost MC vaskulitidy (viz kritéria v poznámce níže).
10. Nulová nebo částečná odpověď na předchozí terapie MC, včetně kortikosteroidů, cytotoxických látek (cyklofosfamid, azathioprin), hydroxychlorochin, metotrexát, mono- nebo kombinovaná terapie s IFNα/PEG-IFN a ribavirinem a/nebo deplece CD20 pomocí Rituximabu. A. Pacienti mohou být při zařazení na pokračující léčbu jedním z výše popsaných léků, pokud nedojde k významné DDI.

11. Subjekty mají při screeningu následující laboratorní parametry:

    1. ALT <10 x horní hranice normálu (ULN)
    2. AST <10 x ULN
    3. Adekvátní funkce kostní dřeně, jak je uvedeno níže, hematologické parametry a/nebo celularita kostní dřeně >60-70% průměr pro věk.

    i. WBC > 1500 /ul ii. Krevní destičky > 50 000/ul

    d) Přímý bilirubin > 2 x ULN e) INR > 1,5 x ULN, pokud subjekt nemá známou hemofilii nebo je stabilní na antikoagulačním režimu ovlivňujícím INR

12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test v moči na začátku/1. den před léčbou.
13. Muži a ženy ve fertilním věku, kteří se zapojí do heterosexuálního styku, musí souhlasit s používáním protokolem specifikované metody(y) antikoncepce.
14. Kojící samice musí souhlasit s přerušením kojení před podáním studovaného léku.
15. Subjekt musí mít obecně dobrý zdravotní stav, s výjimkou chronické HCV infekce, jak určí zkoušející.
16. Subjekt musí být schopen dodržovat pokyny pro dávkování pro podávání studovaného léku a musí být schopen dokončit studijní plán hodnocení.

Poznámka: Definice smíšené kryoglobulinémie (pacienti musí splňovat jeden z pěti překrývajících se syndromů uvedených níže a přítomnost chladem precipitovatelných imunitních komplexů v krvi při dvou různých příležitostech.

• Klinické důkazy kryoglobulinémie, překrývající se syndromy:

  1. Kožní vaskulitida (Raynaudův fenomén, purpura, kožní vředy, žilo, akrocyanóza)
  2. Glomerulonefritida (hypertenze, hematurie, nefrotický syndrom)
  3. Artropatie (artralgie, artritida)
  4. Neuropatie (periferní a/nebo centrální nervový systém, distální senzomotorická, mononeuritis multiplex)

  5. Sicca syndrom (xerostomie, xeroftalmie)

     Další faktory, které budou hodnoceny/zaznamenávány u pacientů s MC, budou:

  1. Přidružené laboratorní abnormality včetně:

• Pozitivní HCV sérologie (rekombinantní imunoblotový test), diagnostika virové nukleové kyseliny pro infekci HCV a reflexní genotypizace.
• Důkaz glomerulonefritidy, včetně aktivního močového sedimentu, hypoalbuminémie (albumin <3gm/dl) a/nebo významné proteinurie (>300mg/den).
• Abnormální testování nervového vedení. 2. Patologické důkazy kryoglobulinémie včetně:
• Leukocytoklastická vaskulitida.
• Membranoproliferativní glomerulonefritida.
• Vaskulopatie a/nebo infiltráty mononukleárních buněk při biopsii surálního nervu.
• Biopsie rtů svědčící pro Sjogrenův syndrom. 3. Laboratorní důkazy kryoglobulinémie včetně:
• Charakterizace kryoprecipitovatelného materiálu v séru imunofixací, kryokritem a/nebo kvantifikací proteinu.

• Přidružené imunologické abnormality, jako jsou snížené hladiny komplementu, zvýšené titry revmatoidního faktoru, abnormální kvantifikace imunoglobulinů a sérová imunofixace prováděná na séru a/nebo izolovaných kryoglobulinech.

  4. Laboratorní důkaz klonality B-buněk, včetně:

• IgMk stanoveno imunofixací séra a/nebo kryoglobulinu a nadbytkem kappa >2,65:1 v testu volného lehkého řetězce (FLC)