Эффективность пероральной противовирусной терапии при симптоматической криоглобулинемии, связанной с вирусной инфекцией гепатита С

Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в этом исследовании.

1. Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие
2. Мужчина или женщина, возраст ≥18 лет
3. РНК ВГС ≥ 15 МЕ/мл при скрининге
4. ВГС генотип 1
5. Хроническая инфекция ВГС (≥ 6 месяцев), подтвержденная предшествующим анамнезом или биопсией печени

6. Классификация как нелеченные или получавшие лечение:

   1. Нелеченный определяется как человек, никогда не подвергавшийся воздействию утвержденных или экспериментальных противовирусных препаратов прямого действия, специфичных для ВГС, или предшествующее лечение ВГС интерфероном, рибавирином или ПППД (за исключением схем, содержащих SOF).
   2. Испытываемое лечение определяется как неэффективность предшествующего лечения или рецидив схемы, содержащей интерферон с рибавирином или ПППД или без них (за исключением схем, содержащих SOF), которая была завершена не менее чем за 8 недель до исходного уровня/дня 1.

   Медицинские записи субъекта должны включать достаточно подробностей предшествующей вирусологической неудачи, чтобы можно было классифицировать предыдущий ответ как:

   1. Неответивший: Субъект не достиг неопределяемых уровней РНК ВГС во время лечения или
   2. Рецидив/прорыв: Субъект достиг неопределяемого уровня РНК ВГС во время лечения или в течение 4 недель после окончания лечения, но не достиг УВО.

7. Определение цирроза печени (приблизительно у 20% субъектов может быть цирроз печени) а. Цирроз определяется как любое из следующего:

   i) любая предыдущая биопсия печени, показывающая цирроз (например, показатель Metavir = 4 или показатель Ishak ≥5) ii) показатель FibroMeter®> 0,442 или индекс отношения AST:тромбоциты (APRI)> 2 во время скрининга iii) Fibroscan с результатом > 12,5 кПа в любое время до или во время скрининга.

   б. Отсутствие цирроза определяется как любое из следующего: i) биопсия печени в течение 2 лет после скрининга, показывающая отсутствие цирроза ii) оценка FibroMeter® <0,442 или APRI ≤ 1, выполненная во время скрининга iii) Fibroscan с результатом ≤12,5 кПа в течение 6 месяцев базового уровня/День 1 Результаты Fibroscan заменят FibroMeter®/APRI; результаты биопсии печени заменяют результаты Fibrotest®/APRI или Fibroscan и считаются окончательными.

8. Визуализация печени (УЗИ, КТ или МРТ) в течение 6 месяцев после скрининга требуется пациентам с циррозом для исключения гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).
9. Наличие васкулита MC (см. критерии в примечании ниже).
10. Отсутствие или частичный ответ на предыдущую терапию СК, включая кортикостероиды, цитотоксические агенты (циклофосфамид, азатиоприн), гидроксихлорохин, метотрексат, моно- или комбинированную терапию с IFNα/PEG-IFN и рибавирином, и/или истощение CD20 с помощью ритуксимаба. а. Пациенты могут находиться на постоянном лечении одним из препаратов, описанных выше, при включении, если нет значительного DDI.

11. Субъект имеет следующие лабораторные параметры при скрининге:

    1. АЛТ <10 раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН)
    2. АСТ <10 х ВГН
    3. Адекватная функция костного мозга в соответствии с указанными гематологическими параметрами, перечисленными ниже, и/или клеточность костного мозга >60-70% в среднем для возраста.

    я. Лейкоциты > 1500/мкл ii. Тромбоциты > 50 000/мкл

    г) Прямой билирубин > 2 x ВГН e) МНО > 1,5 x ВГН, за исключением случаев, когда субъект страдает гемофилией или стабилен при приеме антикоагулянтов, влияющих на МНО.

12. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови при скрининге и отрицательный результат теста на беременность в моче на исходном уровне/в 1-й день до начала лечения.
13. Субъекты мужского и женского пола детородного возраста, вступающие в гетеросексуальные отношения, должны дать согласие на использование указанного в протоколе метода (методов) контрацепции.
14. Кормящие женщины должны дать согласие на прекращение грудного вскармливания до введения исследуемого препарата.
15. Субъект должен иметь в целом хорошее здоровье, за исключением хронической инфекции ВГС, как определено исследователем.
16. Субъект должен быть в состоянии соблюдать инструкции по дозировке для введения исследуемого препарата и быть в состоянии выполнить график оценок исследования.

Примечание: определение смешанной криоглобулинемии (пациенты должны иметь один из пяти перекрывающихся синдромов, перечисленных ниже, и наличие в крови холодо-преципитируемых иммунных комплексов в двух разных случаях.

• Клинические проявления криоглобулинемии, перекрывающиеся синдромы:

  1. Кожные васкулиты (феномен Рейно, пурпура, кожные язвы, ливедо, акроцианоз)
  2. Гломерулонефрит (гипертензия, гематурия, нефротический синдром)
  3. Артропатия (артралгии, артриты)
  4. Невропатия (периферическая и/или центральная нервная система, дистальная сенсомоторная, множественный мононеврит)

  5. Сикка-синдром (ксеростомия, ксерофтальмия)

     Другими факторами, которые будут оцениваться/записываться у пациентов с СК, будут:

  1. Сопутствующие лабораторные отклонения, включая:

• Положительная серология ВГС (рекомбинантный иммуноблот-анализ), количественная диагностика вирусной нуклеиновой кислоты для инфекции ВГС и рефлекторное генотипирование.
• Признаки гломерулонефрита, включая активный мочевой осадок, гипоальбуминемию (альбумин <3 г/дл) и/или значительную протеинурию (>300 мг/день).
• Исследование аномальной нервной проводимости. 2. Патологические признаки криоглобулинемии, включая:
• Лейкоцитокластический васкулит.
• Мембранопролиферативный гломерулонефрит.
• Васкулопатия и/или инфильтраты мононуклеарных клеток при биопсии икроножного нерва.
• Биопсия губы указывает на синдром Шегрена. 3. Лабораторные признаки криоглобулинемии, включая:
• Характеристика криопреципитируемого материала в сыворотке с помощью иммунофиксации, криокрита и/или количественного определения белка.

• Сопутствующие иммунологические аномалии, такие как снижение уровня комплемента, повышенные титры ревматоидного фактора, аномальные количественные определения иммуноглобулинов и иммунофиксация сыворотки, проводимая на сыворотке и/или выделенных криоглобулинах.

  4. Лабораторные доказательства клональности В-клеток, в том числе:

• IgMk, определяемый путем иммунофиксации сыворотки и/или криоглобулина, и избыток каппа >2,65:1 в анализе свободных легких цепей (FLC)