Werkzaamheid van all-orale antivirale therapie voor symptomatische hepatitis C-virusinfectie-gerelateerde cryoglobulinemie

Proefpersonen moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek.

1. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
2. Man of vrouw, leeftijd ≥18 jaar
3. HCV RNA ≥ 15 IE/ml bij screening
4. HCV-genotype 1
5. Chronische HCV-infectie (≥ 6 maanden) gedocumenteerd door medische voorgeschiedenis of leverbiopsie

6. Classificatie als behandelingsnaïef of behandeling ervaren:

   1. Behandelingsnaïef wordt gedefinieerd als nooit blootgesteld te zijn geweest aan goedgekeurde of experimentele HCV-specifieke direct werkende antivirale middelen of eerdere behandeling van HCV met interferon of ribavirine of DAA's (behalve voor SOF-bevattende regimes).
   2. Ervaren behandeling wordt gedefinieerd als eerder falen van de behandeling of terugval naar een regime dat interferon bevat, met of zonder RBV of DAA's (behalve voor SOF-bevattende regimes) dat ten minste 8 weken voorafgaand aan baseline/dag 1 was voltooid.

   De medische dossiers van de proefpersoon moeten voldoende details bevatten over eerder virologisch falen om een ​​eerdere respons te kunnen categoriseren, zoals:

   1. Non-Responder: De proefpersoon bereikte tijdens de behandeling geen ondetecteerbare HCV-RNA-spiegels, of
   2. Terugval/doorbraak: de proefpersoon bereikte ondetecteerbare HCV-RNA-spiegels tijdens de behandeling of binnen 4 weken na het einde van de behandeling, maar bereikte geen SVR.

7. Bepaling van cirrose (ongeveer 20% van de proefpersonen kan cirrose hebben) Cirrose wordt gedefinieerd als een van de volgende:

   i) Elke eerdere leverbiopsie die cirrose aantoont (bijv. Metavir-score = 4 of Ishak-score ≥5) ii) FibroMeter®-score >0,442 of een AST:bloedplaatjesratio-index (APRI) >2 tijdens screening iii) Fibroscan met als resultaat > 12,5 kPa op enig moment voorafgaand aan of tijdens de screening.

   B. Afwezigheid van cirrose wordt gedefinieerd als een van de volgende: i) Leverbiopsie binnen 2 jaar na screening die afwezigheid van cirrose aantoont ii) FibroMeter®-score <0,442 of APRI ≤ 1 uitgevoerd tijdens screening iii) Fibroscan met een resultaat van ≤12,5 kPa binnen 6 maanden basislijn/dag 1 Fibroscan-resultaten zullen FibroMeter® /APRI vervangen; leverbiopsieresultaten zullen Fibrotest® /APRI- of Fibroscan-resultaten vervangen en als definitief worden beschouwd.

8. Leverbeeldvorming (echografie, CT-scan of MRI) binnen 6 maanden na screening is vereist bij patiënten met cirrose om hepatocellulair carcinoom (HCC) uit te sluiten
9. Aanwezigheid van MC-vasculitis (zie criteria op onderstaande opmerking).
10. Geen of gedeeltelijke respons op eerdere therapieën voor MC, waaronder corticosteroïden, cytotoxische middelen (cyclofosfamide, azathioprine), hydroxychloroquine, methotrexaat, mono- of combinatietherapie met IFNα/PEG-IFN en ribavirine, en/of CD20-depletie met Rituximab. A. Patiënten kunnen bij opname doorlopend worden behandeld met een van de hierboven beschreven geneesmiddelen, tenzij er significante DDI is.

11. Onderwerpen hebben de volgende laboratoriumparameters bij screening:

    1. ALT <10 x de bovengrens van normaal (ULN)
    2. ASAT <10 x ULN
    3. Adequate beenmergfunctie zoals hieronder aangegeven hematologische parameters en/of beenmergcellulariteit >60-70% gemiddeld voor leeftijd.

    i. WBC >1500 /uL ii. Bloedplaatjes > 50.000/uL

    d) Directe bilirubine > 2 x ULN e) INR > 1,5 x ULN tenzij patiënt hemofilie heeft of stabiel is op een antistollingsregime dat de INR beïnvloedt

12. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en een negatieve urinezwangerschapstest op baseline/dag 1 voorafgaand aan de behandeling.
13. Mannelijke proefpersonen en vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd die zich bezighouden met heteroseksuele omgang moeten ermee instemmen om in het protocol gespecificeerde anticonceptiemethode(n) te gebruiken.
14. Zogende vrouwen moeten ermee instemmen om de borstvoeding te staken voordat het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend.
15. De proefpersoon moet over het algemeen in goede gezondheid verkeren, met uitzondering van een chronische HCV-infectie, zoals bepaald door de onderzoeker.
16. De proefpersoon moet in staat zijn om te voldoen aan de doseringsinstructies voor toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en in staat zijn om het onderzoeksschema van beoordelingen te voltooien.

Opmerking: Definitie van gemengde cryoglobulinemie (patiënten moeten bij twee verschillende gelegenheden voldoen aan een van de vijf overlappende syndromen die hieronder worden vermeld en de aanwezigheid van koudprecipiteerbare immuuncomplexen in het bloed.

• Klinisch bewijs van cryoglobulinemie, overlappende syndromen:

  1. Cutane vasculitis (fenomeen van Raynaud, purpura, huidzweren, livedo, acrocyanosis)
  2. Glomerulonefritis (hypertensie, hematurie, nefrotisch syndroom)
  3. Arthropathie (artralgie, artritis)
  4. Neuropathie (perifere en/of centrale zenuwstelsel, distale sensorimotorische, mononeuritis multiplex)

  5. Sicca-syndroom (xerostomie, xeroftalmie)

     Andere factoren die zullen worden beoordeeld / geregistreerd bij patiënten met MC zijn:

  1. Bijbehorende laboratoriumafwijkingen, waaronder:

• Positieve HCV-serologie (recombinant immunoblot-assay), diagnostische bepaling van virale nucleïnezuur voor HCV-infectie en reflexgenotypering.
• Bewijs van glomerulonefritis, waaronder een actief urinesediment, hypoalbuminemie (albumine <3gm/dL) en/of significante proteïnurie (>300mg/dag).
• Abnormale zenuwgeleidingstesten. 2. Pathologisch bewijs van cryoglobulinemie, waaronder:
• Leukocytoclastische vasculitis.
• Membranoproliferatieve glomerulonefritis.
• Vasculopathie en/of mononucleaire celinfiltraten op biopsie van de nervus suralis.
• Lipbiopsie suggestief voor het syndroom van Sjögren. 3. Laboratoriumbewijs van cryoglobulinemie, waaronder:
• Karakterisering van cryoprecipiteerbaar materiaal in serum door immunofixatie, cryocriet en/of kwantificering van eiwit.

• Geassocieerde immunologische afwijkingen, zoals verlaagde complementniveaus, verhoogde titers van reumafactor, abnormale immunoglobulinekwantificaties en serumimmunofixatie uitgevoerd op serum en/of geïsoleerde cryoglobulinen.

  4. Laboratoriumbewijs van B-celklonaliteit, waaronder:

• IgMk bepaald door immunofixatie van serum en/of cryoglobuline, en kappa-overmaat >2,65:1 op Free Light Chain (FLC) assay