Skuteczność całoustnej terapii przeciwwirusowej w leczeniu objawowej krioglobulinemii związanej z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C

Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia, aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu.

1. Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
2. Mężczyzna lub kobieta, wiek ≥18 lat
3. HCV RNA ≥ 15 IU/ml podczas badania przesiewowego
4. Genotyp HCV 1
5. Przewlekłe zakażenie HCV (≥ 6 miesięcy) udokumentowane wcześniejszym wywiadem lekarskim lub biopsją wątroby

6. Klasyfikacja jako nieleczona lub wcześniej leczona:

   1. Nieleczony jest definiowany jako osoba, która nigdy nie była narażona na zatwierdzone lub eksperymentalne środki przeciwwirusowe działające bezpośrednio na HCV ani nie była wcześniej leczona HCV interferonem lub rybawiryną lub DAA (z wyjątkiem schematów zawierających SOF).
   2. Doświadczone leczenie definiuje się jako wcześniejsze niepowodzenie leczenia lub nawrót do schematu zawierającego interferon z RBV lub DAA lub bez (z wyjątkiem schematów zawierających SOF), który został zakończony co najmniej 8 tygodni przed punktem wyjściowym/dniem 1.

   Dokumentacja medyczna pacjenta musi zawierać wystarczająco szczegółowe informacje na temat wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego, aby umożliwić kategoryzację wcześniejszej odpowiedzi, jako:

   1. Brak odpowiedzi: podmiot nie osiągnął niewykrywalnego poziomu RNA HCV podczas leczenia, lub
   2. Nawrót/przełom: pacjent osiągnął niewykrywalne poziomy RNA HCV podczas leczenia lub w ciągu 4 tygodni od zakończenia leczenia, ale nie osiągnął SVR.

7. Określenie marskości wątroby (około 20% badanych może mieć marskość wątroby) a. Marskość definiuje się jako jedną z poniższych:

   i) Jakakolwiek wcześniejsza biopsja wątroby wykazująca marskość wątroby (np. wynik Metavir = 4 lub wynik Ishak ≥5) ii) Wynik FibroMeter® >0,442 lub wskaźnik stosunku AST:płytek krwi (APRI) >2 podczas badania przesiewowego iii) Fibroscan z wynikiem > 12,5 kPa w dowolnym momencie przed badaniem przesiewowym lub w jego trakcie.

   B. Brak marskości definiuje się jako jedno z poniższych: i) Biopsja wątroby w ciągu 2 lat od badania przesiewowego wykazująca brak marskości ii) Wynik FibroMeter® <0,442 lub APRI ≤ 1 wykonany podczas badania przesiewowego iii) Wynik Fibroscan ≤12,5 kPa w ciągu Wyniki Fibroscan z 6 miesięcy linii bazowej/dnia 1 zastąpią FibroMeter®/APRI; wyniki biopsji wątroby zastąpią wyniki Fibrotest® /APRI lub Fibroscan i zostaną uznane za ostateczne.

8. Badanie obrazowe wątroby (USG, tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny) w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego jest wymagane u pacjentów z marskością wątroby w celu wykluczenia raka wątrobowokomórkowego (HCC)
9. Obecność zapalenia naczyń MC (patrz kryteria w notatce poniżej).
10. Brak lub częściowa odpowiedź na poprzednie terapie MC, w tym kortykosteroidy, środki cytotoksyczne (cyklofosfamid, azatiopryna), hydroksychlorochinę, metotreksat, mono- lub terapię skojarzoną z IFNα/PEG-IFN i rybawiryną i/lub zmniejszenie poziomu CD20 przy zastosowaniu rytuksymabu. A. Pacjenci mogą być w trakcie leczenia jednym z leków opisanych powyżej w chwili włączenia, chyba że występuje znaczące DDI.

11. Pacjenci mają następujące parametry laboratoryjne podczas badań przesiewowych:

    1. AlAT <10 x górna granica normy (GGN)
    2. AspAT <10 x GGN
    3. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, jak wskazane parametry hematologiczne wymienione poniżej i/lub komórkowość szpiku kostnego > 60-70% średnia dla wieku.

    I. WBC >1500/ul ii.Płytki krwi > 50 000/ul

    d) Bilirubina bezpośrednia >2 x GGN e) INR >1,5 x GGN, chyba że pacjent ma rozpoznaną hemofilię lub jest stabilny w schemacie leczenia przeciwzakrzepowego wpływającym na INR

12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego oraz ujemny wynik testu ciążowego z moczu w dniu wyjściowym/dniu 1 przed leczeniem.
13. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym, którzy podejmują stosunek heteroseksualny, muszą wyrazić zgodę na stosowanie metod antykoncepcji określonych w protokole.
14. Kobiety w okresie laktacji muszą wyrazić zgodę na przerwanie karmienia piersią przed podaniem badanego leku.
15. Badany musi być ogólnie w dobrym stanie zdrowia, z wyjątkiem przewlekłego zakażenia HCV, zgodnie z ustaleniami Badacza.
16. Uczestnik musi być w stanie przestrzegać instrukcji dawkowania dotyczących podawania badanego leku i być w stanie ukończyć harmonogram badań z ocenami.

Uwaga: Definicja mieszanej krioglobulinemii (pacjenci muszą mieć jeden z pięciu nakładających się zespołów wymienionych poniżej oraz obecność wytrącających się na zimno kompleksów immunologicznych we krwi w dwóch różnych przypadkach.

• Dowody kliniczne krioglobulinemii, nakładające się zespoły:

  1. Zapalenie naczyń skóry (objaw Raynauda, ​​plamica, owrzodzenia skóry, żylaki, akrocyjanoza)
  2. Kłębuszkowe zapalenie nerek (nadciśnienie, krwiomocz, zespół nerczycowy)
  3. Artropatia (bóle stawów, zapalenie stawów)
  4. Neuropatia (obwodowego i/lub ośrodkowego układu nerwowego, dystalna część czuciowo-ruchowa, zapalenie wielonerwowe)

  5. Zespół Sicca (kserostomia, xerophthalmia)

     Inne czynniki, które będą oceniane/rejestrowane u pacjentów z MC to:

  1. Powiązane nieprawidłowości laboratoryjne, w tym:

• Pozytywna serologia HCV (recombinant immunoblot), oznaczenie ilościowe wirusowego kwasu nukleinowego, diagnostyka zakażenia HCV i odruchowe genotypowanie.
• Dowody kłębuszkowego zapalenia nerek, w tym aktywny osad w moczu, hipoalbuminemia (albumin <3 gm/dl) i/lub znaczny białkomocz (>300 mg/dobę).
• Nieprawidłowe badanie przewodnictwa nerwowego. 2. Patologiczne dowody krioglobulinemii, w tym:
• Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń.
• Membranoproliferacyjne zapalenie kłębuszków nerkowych.
• Waskulopatia i/lub nacieki komórek jednojądrzastych w biopsji nerwu łydkowego.
• Biopsja wargi sugeruje zespół Sjögrena. 3. Laboratoryjne dowody krioglobulinemii, w tym:
• Charakterystyka krioprecypitowalnego materiału w surowicy przez immunofiksację, kriokryt i/lub oznaczenie ilościowe białka.

• Powiązane nieprawidłowości immunologiczne, takie jak obniżony poziom dopełniacza, podwyższone miana czynnika reumatoidalnego, nieprawidłowe oznaczenia ilościowe immunoglobulin i immunofiksacja surowicy przeprowadzona na surowicy i/lub izolowanych krioglobulinach.

  4. Laboratoryjne dowody na klonalność komórek B, w tym:

• IgMk określone przez immunofiksację surowicy i/lub krioglobuliny oraz nadmiar kappa >2,65:1 w teście wolnego łańcucha lekkiego (FLC)