Eficácia da terapia antiviral totalmente oral para crioglobulinemia sintomática relacionada à infecção pelo vírus da hepatite C

Os indivíduos devem atender a todos os critérios de inclusão a seguir para serem elegíveis para participação neste estudo.

1. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito
2. Homem ou mulher, idade ≥18 anos
3. ARN do VHC ≥ 15 UI/mL na triagem
4. genótipo 1 do VHC
5. Infecção crônica por HCV (≥ 6 meses) documentada por história médica prévia ou biópsia hepática

6. Classificação como tratamento naïve ou tratamento experimentado:

   1. O tratamento virgem é definido como nunca tendo sido exposto a agentes antivirais de ação direta específicos para HCV aprovados ou experimentais ou tratamento anterior de HCV com interferon ou ribavirina ou DAAs (exceto para regimes contendo SOF).
   2. O tratamento experimentado é definido como falha de tratamento anterior ou recaída para um regime contendo interferon com ou sem RBV ou DAAs (exceto para regimes contendo SOF) que foi concluído pelo menos 8 semanas antes da linha de base/dia 1.

   Os registros médicos do sujeito devem incluir detalhes suficientes de falha virológica anterior para permitir a categorização da resposta anterior, como:

   1. Não respondedor: o sujeito não atingiu níveis indetectáveis ​​de RNA do HCV durante o tratamento, ou
   2. Recaída/descoberta: O sujeito atingiu níveis indetectáveis ​​de RNA do VHC durante o tratamento ou dentro de 4 semanas após o final do tratamento, mas não atingiu RVS.

7. Determinação de cirrose (aproximadamente 20% dos indivíduos podem ter cirrose) a. A cirrose é definida como qualquer um dos seguintes:

   i) Qualquer biópsia hepática anterior mostrando cirrose (por exemplo, pontuação de Metavir = 4 ou pontuação de Ishak ≥5) ii) pontuação de FibroMeter® > 0,442 ou índice de relação AST:plaquetas (APRI) > 2 durante a triagem iii) Fibroscan com resultado de > 12,5 kPa a qualquer momento antes ou durante a triagem.

   b. Ausência de cirrose é definida como qualquer um dos seguintes: i) Biópsia hepática dentro de 2 anos da triagem mostrando ausência de cirrose ii) pontuação FibroMeter® <0,442 ou APRI ≤ 1 realizada durante a triagem iii) Fibroscan com resultado ≤12,5 kPa dentro 6 meses de baseline/Dia 1 Os resultados do Fibroscan substituirão o FibroMeter® /APRI; os resultados da biópsia hepática substituirão os resultados Fibrotest® /APRI ou Fibroscan e serão considerados definitivos.

8. Exames de imagem do fígado (ultrassonografia, tomografia computadorizada ou ressonância magnética) dentro de 6 meses após a triagem são necessários em pacientes com cirrose para excluir carcinoma hepatocelular (CHC)
9. Presença de vasculite MC (ver critérios na nota abaixo).
10. Resposta nula ou parcial a terapias anteriores para MC, incluindo corticosteróides, agentes citotóxicos (ciclofosfamida, azatioprina), hidroxicloroquina, metotrexato, terapia mono ou combinada com IFNα/PEG-IFN e ribavirina e/ou depleção de CD20 com Rituximabe. a. Os pacientes podem estar em tratamento contínuo com um dos medicamentos descritos acima na inclusão, a menos que haja IM significativa.

11. Os indivíduos têm os seguintes parâmetros laboratoriais na triagem:

    1. ALT <10 x o limite superior do normal (ULN)
    2. AST <10 x LSN
    3. Função adequada da medula óssea conforme parâmetros hematológicos indicados abaixo e/ou celularidade da medula óssea >60-70% em média para a idade.

    eu. WBC >1500 /uL ii.Plaquetas > 50.000/uL

    d) Bilirrubina direta >2 x LSN e) INR >1,5 x LSN, a menos que o sujeito tenha hemofilia conhecida ou esteja estável em um regime anticoagulante que afete o INR

12. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez negativo na urina na linha de base/dia 1 antes do tratamento.
13. Sujeitos do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar que praticam relações sexuais heterossexuais devem concordar em usar o(s) método(s) de contracepção especificado(s) no protocolo.
14. Mulheres lactantes devem concordar em descontinuar a amamentação antes que o medicamento do estudo seja administrado.
15. O sujeito deve ter uma boa saúde geral, com exceção da infecção crônica por HCV, conforme determinado pelo investigador.
16. O sujeito deve ser capaz de cumprir as instruções de dosagem para administração do medicamento em estudo e concluir o cronograma de avaliações do estudo.

Nota: Definição de crioglobulinemia mista (os pacientes devem atender a uma das cinco síndromes sobrepostas listadas abaixo e à presença de imunocomplexos precipitáveis ​​pelo frio no sangue em duas ocasiões diferentes.

• Evidência clínica de crioglobulinemia, síndromes sobrepostas:

  1. Vasculite cutânea (fenômeno de Raynaud, púrpura, úlceras cutâneas, livedo, acrocianose)
  2. Glomerulonefrite (hipertensão, hematúria, síndrome nefrótica)
  3. Artropatia (artralgias, artrite)
  4. Neuropatia (sistema nervoso periférico e/ou central, sensório-motor distal, mononeurite múltipla)

  5. Síndrome sicca (xerostomia, xeroftalmia)

     Outros fatores que serão avaliados/registrados em pacientes com MC serão:

  1. Anormalidades laboratoriais associadas, incluindo:

• Sorologia positiva para HCV (ensaio de imunotransferência recombinante), quantificação de ácidos nucleicos virais para diagnóstico de infecção por HCV e genotipagem reflexa.
• Evidência de glomerulonefrite, incluindo sedimento urinário ativo, hipoalbuminemia (albumina <3gm/dL) e/ou proteinúria significativa (>300mg/dia).
• Teste de condução nervosa anormal. 2. Evidência patológica de crioglobulinemia, incluindo:
• Vasculite leucocitoclástica.
• Glomerulonefrite membranoproliferativa.
• Vasculopatia e/ou infiltrados de células mononucleares na biópsia do nervo sural.
• Biópsia labial sugestiva de síndrome de Sjögren. 3. Evidência laboratorial de crioglobulinemia, incluindo:
• Caracterização de material crioprecipitado no soro por imunofixação, criócrito e/ou quantificação de proteína.

• Anormalidades imunológicas associadas, como níveis deprimidos de complemento, títulos elevados de fator reumatóide, quantificações anormais de imunoglobulinas e imunofixação sérica realizada em soro e/ou crioglobulinas isoladas.

  4. Evidências laboratoriais de clonalidade de células B, incluindo:

• IgMk determinado por imunofixação de soro e/ou crioglobulina e excesso de kappa >2,65:1 no ensaio de cadeia leve livre (FLC)