Palbociclib i progressive hjernemetastaser

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet sykdom fra enhver solid svulst
• Deltakerne må ha målbar sykdom i CNS, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon som ≥10 mm.

• Deltakere må ha progressive CNS-lesjoner, som definert av ett av følgende:

  • Pasienter kan ha flere progressive CNS-lesjoner, hvorav noen har blitt behandlet med SRS eller kirurgi. Pasienter er kvalifisert hvis de har en eller flere ubehandlede (ved kirurgi eller SRS) progressive lesjoner som er målbare.
  • Pasienter har målbare gjenværende eller progressive lesjoner etter operasjonen.
  • Pasienter som tidligere har hatt WBRT og/eller SRS er kvalifisert, men det må være utvetydige bevis på progresjon av minst én lesjon behandlet med stråling (f.eks. vevsdiagnose). Biopsi kan vurderes for definitiv diagnose.
  • Pasienter som tidligere har blitt behandlet med systemisk terapi for CNS-metastaser er kvalifisert.
• Alder ≥ 18 år. Toksisiteten til palbociclib hos barn er ukjent.
• ECOG-ytelsesstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se vedlegg A)

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • leukocytter ≥3000/mcL
  • absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • blodplater ≥100 000/mcL
  • hemoglobin >9g/dL

  • total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense

    --- ELLER

  • > 1,5 x institusjonell øvre normalgrense tillatt hvis direkte bilirubin er innenfor normalområdet.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institusjonell øvre normalgrense

  • kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser

    --- ELLER

  • kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 for deltakere med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
  • baseline QTc <480ms
• Effekten av palbociclib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 6 måneder etter fullført administrering av palbociclib.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Vev fra en tidligere kraniotomi eller biopsi for genetisk sekvensering (minst én FFPE-blokk eller 15 ufargede lysbilder). Pasienter som tidligere er vurdert for genetisk sekvensering og som oppfyller kravene i avsnitt 9.2.1, trenger ikke å ha ekstra vev tilgjengelig for prospektiv genetisk sekvensering.
• Tilstedeværelse av endring i CDK-veien (amplifikasjoner i CDK4, CDK6, CCND1, CCND2, CCND3 eller CCNE1 eller tap av CDKN2A)
• Pasienter med progressiv ekstrakraniell sykdom vil ikke bli ekskludert.
• Stabile kortikosteroider i minst 7 dager

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med CDK4/6-hemmer
• Deltakere som har hatt kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling innen 2 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 2 uker tidligere.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler
• Deltakere som får andre samtidige kjemoterapier eller immunterapier for kreften deres (bortsett fra pasienter som vil motta letrozol, anastrozol, exemestan, tamoxifen, fulvestrant, trastuzumab, bisfosfonater eller ovariesuppresjonsbehandling)
• Leptomeningeal involvering av kreft
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som palbociclib (inkludert abemaciclib)
• Deltakere som får medisiner eller stoffer som er moderate eller sterke hemmere eller indusere av CYP3A-isoenzymer er ikke kvalifisert. Lister med medisiner og stoffer som er kjent eller som kan interagere med CYP3A-isoenzymene er gitt i vedlegg C, og kan også finnes i avsnitt 5.4. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi effekten av palbociclib på et foster i utvikling er ukjent. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med palbociclib, bør amming avbrytes hvis moren behandles med palbociclib.
• HIV-positive deltakere på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med palbociclib. I tillegg har disse deltakerne økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos deltakere som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.
• Nåværende bruk av legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet (se vedlegg C)
• Kan ikke gjennomgå MR.
• QTc>480 msek (basert på gjennomsnittsverdien av triplikat-EKG), familie eller personlig historie med lang eller kort QTc-forlengelse, eller Torsade de Pointes (TdP).
• Ukontrollerte elektrolyttforstyrrelser som kan forsterke effekten av QTc-forlengende legemidler (f. hypokalsemi, hypokalemi, hypomagnesemi