Palbociclib bei progressiven Hirnmetastasen

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte Krankheit von einem soliden Tumor haben
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung im ZNS haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension als ≥10 mm genau gemessen werden kann.

• Die Teilnehmer müssen progressive ZNS-Läsionen haben, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

  • Patienten können mehrere progressive ZNS-Läsionen haben, von denen einige durch SRS oder Operation behandelt wurden. Patienten sind geeignet, wenn sie eine oder mehrere unbehandelte (durch Operation oder SRS) progressive Läsionen haben, die messbar sind.
  • Die Patienten haben nach der Operation messbare verbleibende oder fortschreitende Läsionen.
  • Patienten, die zuvor eine WBRT und/oder SRS hatten, sind geeignet, aber es muss ein eindeutiger Beweis für das Fortschreiten von mindestens einer durch Bestrahlung behandelten Läsion vorliegen (z. Gewebediagnostik). Zur endgültigen Diagnose kann eine Biopsie in Erwägung gezogen werden.
  • Patienten, die zuvor mit einer systemischen Therapie für ZNS-Metastasen behandelt wurden, sind geeignet.
• Alter ≥ 18 Jahre. Die Toxizität von Palbociclib bei Kindern ist nicht bekannt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A)

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin >9g/dl

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes

    --- ODER

  • > 1,5 x institutionelle Obergrenze des zulässigen Normalwerts, wenn das direkte Bilirubin im normalen Bereich liegt.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts

  • Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen

    --- ODER

  • Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
  • Ausgangs-QTc < 480 ms
• Die Auswirkungen von Palbociclib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die mit diesem Protokoll behandelt oder in dieses Protokoll aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Palbociclib-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Gewebe aus einer früheren Kraniotomie oder Biopsie zur genetischen Sequenzierung (mindestens ein FFPE-Block oder 15 ungefärbte Objektträger). Patienten, die zuvor für eine genetische Sequenzierung untersucht wurden und die Anforderungen von Abschnitt 9.2.1 erfüllen, müssen kein zusätzliches Gewebe für eine prospektive genetische Sequenzierung zur Verfügung haben.
• Vorhandensein einer Veränderung im CDK-Weg (Amplifikationen in CDK4, CDK6, CCND1, CCND2, CCND3 oder CCNE1 oder Verlust von CDKN2A)
• Patienten mit fortschreitender extrakranieller Erkrankung werden nicht ausgeschlossen.
• Stabile Kortikosteroide für mindestens 7 Tage

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit CDK4/6-Inhibitor
• Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 2 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten
• Teilnehmer, die gleichzeitig andere Chemotherapien oder Immuntherapien gegen ihren Krebs erhalten (außer Patienten, die Letrozol, Anastrozol, Exemestan, Tamoxifen, Fulvestrant, Trastuzumab, Bisphosphonate oder eine Therapie zur Unterdrückung der Eierstöcke erhalten)
• Leptomeningeale Beteiligung von Krebs
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Palbociclib (einschließlich Abemaciclib) zurückzuführen sind
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die mäßige oder starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A-Isoenzymen sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Listen mit Medikamenten und Substanzen, von denen bekannt ist oder dass sie möglicherweise mit den CYP3A-Isoenzymen interagieren, sind in Anhang C enthalten und können auch in Abschnitt 5.4 gefunden werden. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx zu konsultieren; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Wirkung von Palbociclib auf einen sich entwickelnden Fötus unbekannt ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Palbociclib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Palbociclib behandelt wird.
• HIV-positive Teilnehmer an einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Palbociclib nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Teilnehmern ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist.
• Aktuelle Einnahme von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (siehe Anhang C)
• Kann sich keiner MRT-Untersuchung unterziehen.
• QTc > 480 ms (basierend auf dem Mittelwert der Dreifach-EKGs), familiäre oder persönliche Vorgeschichte mit langer oder kurzer QTc-Verlängerung oder Torsade de Pointes (TdP).
• Unkontrollierte Elektrolytstörungen, die die Wirkung von QTc-verlängernden Arzneimitteln verstärken können (z. Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie