Palbociclib en metástasis cerebrales progresivas

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener enfermedad confirmada histológica o citológicamente de cualquier tumor sólido.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible en el SNC, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión como ≥10 mm.

• Los participantes deben tener lesiones progresivas del SNC, definidas por uno de los siguientes:

  • Los pacientes pueden tener múltiples lesiones progresivas del SNC, algunas de las cuales han sido tratadas mediante SRS o cirugía. Los pacientes son elegibles si tienen una o más lesiones progresivas no tratadas (mediante cirugía o SRS) que se puedan medir.
  • Los pacientes tienen lesiones residuales o progresivas medibles después de la cirugía.
  • Los pacientes que han tenido WBRT y/o SRS previos son elegibles, pero debe haber evidencia inequívoca de progresión de al menos una lesión tratada con radiación (p. diagnóstico de tejidos). Se puede considerar la biopsia para el diagnóstico definitivo.
  • Los pacientes que hayan sido tratados previamente con terapia sistémica para metástasis del SNC son elegibles.
• Edad ≥ 18 años. Se desconoce la toxicidad de palbociclib en niños.
• Estado funcional ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, consulte el Apéndice A)

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • leucocitos ≥3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • hemoglobina >9g/dL

  • bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad

    --- O

  • > 1,5 veces el límite superior institucional de lo normal permitido si la bilirrubina directa está dentro del rango normal.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × límite superior institucional de la normalidad

  • creatinina dentro de los límites institucionales normales

    --- O

  • aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
  • QTc basal <480ms
• Se desconocen los efectos de palbociclib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 6 meses después de completar la administración de palbociclib.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Tejido de una craneotomía o biopsia previa para secuenciación genética (al menos un bloque FFPE o 15 portaobjetos sin teñir). Los pacientes previamente evaluados para la secuenciación genética que cumplan con los requisitos de la sección 9.2.1 no necesitan tener tejido adicional disponible para la secuenciación genética prospectiva.
• Presencia de alteración en la vía CDK (amplificaciones en CDK4, CDK6, CCND1, CCND2, CCND3 o CCNE1 o pérdida de CDKN2A)
• No se excluirán los pacientes con enfermedad extracraneal progresiva.
• Corticoides estables durante al menos 7 días

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con inhibidor de CDK4/6
• Participantes que hayan recibido quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia dentro de las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 2 semanas antes.
• Participantes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Participantes que reciben otras quimioterapias o inmunoterapias concurrentes para su cáncer (excepto pacientes que recibirán letrozol, anastrozol, exemestano, tamoxifeno, fulvestrant, trastuzumab, bisfosfonatos o terapia de supresión ovárica)
• Afectación leptomeníngea del cáncer
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a palbociclib (incluido abemaciclib)
• Los participantes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores moderados o fuertes de las isoenzimas CYP3A no son elegibles. Las listas que incluyen medicamentos y sustancias conocidas o con el potencial de interactuar con las isoenzimas CYP3A se proporcionan en el Apéndice C, y también se pueden encontrar en la sección 5.4. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una lista actualizada con frecuencia, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; los textos de referencia médica, como Physicians' Desk Reference, también pueden proporcionar esta información. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconoce el efecto de palbociclib en un feto en desarrollo. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con palbociclib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con palbociclib.
• Los participantes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con palbociclib. Además, estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Uso actual de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT (consulte el Apéndice C)
• Incapaz de someterse a resonancias magnéticas.
• QTc>480 mseg (basado en el valor medio de los ECG triplicados), antecedentes familiares o personales de prolongación QTc larga o corta, o Torsade de Pointes (TdP).
• Trastornos electrolíticos no controlados que pueden agravar los efectos del fármaco que prolonga el intervalo QTc (p. hipocalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia