Palbociclib nelle metastasi cerebrali progressive

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere una malattia confermata istologicamente o citologicamente da qualsiasi tumore solido
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile nel sistema nervoso centrale, definita come almeno una lesione che può essere misurata con precisione in almeno una dimensione come ≥10 mm.

• I partecipanti devono avere lesioni progressive del sistema nervoso centrale, come definito da uno dei seguenti:

  • I pazienti possono avere più lesioni progressive del sistema nervoso centrale, alcune delle quali sono state trattate con SRS o intervento chirurgico. I pazienti sono idonei se hanno una o più lesioni progressive non trattate (mediante intervento chirurgico o SRS) misurabili.
  • I pazienti hanno lesioni residue o progressive misurabili dopo l'intervento chirurgico.
  • I pazienti che hanno avuto una precedente WBRT e/o SRS sono idonei ma devono esserci prove inequivocabili della progressione di almeno una lesione trattata con radiazioni (ad es. diagnosi tissutale). La biopsia può essere presa in considerazione per la diagnosi definitiva.
  • Sono ammissibili i pazienti che sono stati precedentemente trattati con terapia sistemica per le metastasi del SNC.
• Età ≥ 18 anni. La tossicità di palbociclib nei bambini non è nota.
• Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A)

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti ≥3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • piastrine ≥100.000/mcL
  • Emoglobina > 9 g/dL

  • bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale del normale

    --- O

  • > 1,5 x limite superiore istituzionale del normale consentito se la bilirubina diretta rientra nell'intervallo normale.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superiore istituzionale del normale

  • creatinina entro i normali limiti istituzionali

    --- O

  • clearance della creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale.
  • QTc basale <480 ms
• Gli effetti di palbociclib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di palbociclib.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Tessuto da una precedente craniotomia o biopsia per il sequenziamento genetico (almeno un blocco FFPE o 15 vetrini non colorati). I pazienti precedentemente valutati per il sequenziamento genetico che soddisfano i requisiti della sezione 9.2.1 non devono disporre di tessuto aggiuntivo disponibile per il sequenziamento genetico futuro.
• Presenza di alterazioni nella via CDK (amplificazioni in CDK4, CDK6, CCND1, CCND2, CCND3 o CCNE1 o perdita di CDKN2A)
• I pazienti con malattia extracranica progressiva non saranno esclusi.
• Corticosteroidi stabili per almeno 7 giorni

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con inibitore CDK4/6
• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia, immunoterapia o radioterapia entro 2 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 2 settimane prima.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo
• Partecipanti che stanno ricevendo altre chemioterapie o immunoterapie concomitanti per il loro cancro (ad eccezione dei pazienti che riceveranno letrozolo, anastrozolo, exemestane, tamoxifene, fulvestrant, trastuzumab, bifosfonati o terapia di soppressione ovarica)
• Coinvolgimento leptomeningeo del cancro
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a palbociclib (incluso abemaciclib)
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori moderati o forti degli isoenzimi CYP3A non sono idonei. Gli elenchi che includono farmaci e sostanze note o potenzialmente in grado di interagire con gli isoenzimi CYP3A sono forniti nell'Appendice C e possono essere trovati anche nella sezione 5.4. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente come http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché l'effetto di palbociclib su un feto in via di sviluppo non è noto. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con palbociclib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con palbociclib.
• I partecipanti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con palbociclib. Inoltre, questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Saranno intrapresi studi appropriati nei partecipanti che ricevono terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Uso corrente di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (vedere Appendice C)
• Impossibile sottoporsi a scansioni MRI.
• QTc>480 msec (basato sul valore medio degli ECG triplicati), storia familiare o personale di prolungamento dell'intervallo QTc lungo o breve o torsione di punta (TdP).
• Disturbi elettrolitici incontrollati che possono aggravare gli effetti del farmaco che prolunga l'intervallo QTc (ad es. ipocalcemia, ipokaliemia, ipomagnesemia