Palbociclib dans les métastases cérébrales progressives

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir une maladie histologiquement ou cytologiquement confirmée de toute tumeur solide
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable dans le SNC, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension comme ≥ 10 mm .

• Les participants doivent avoir des lésions progressives du SNC, telles que définies par l'un des éléments suivants :

  • Les patients peuvent présenter de multiples lésions progressives du SNC, dont certaines ont été traitées par SRS ou par chirurgie. Les patients sont éligibles s'ils présentent une ou plusieurs lésions évolutives non traitées (par chirurgie ou SRS) mesurables.
  • Les patients présentent des lésions résiduelles ou progressives mesurables après la chirurgie.
  • Les patients qui ont déjà subi une WBRT et/ou une SRS sont éligibles, mais il doit y avoir des preuves sans équivoque de la progression d'au moins une lésion traitée par radiothérapie (par ex. diagnostic tissulaire). La biopsie peut être envisagée pour un diagnostic définitif.
  • Les patients qui ont déjà été traités avec une thérapie systémique pour les métastases du SNC sont éligibles.
• Âge ≥ 18 ans. La toxicité du palbociclib chez les enfants est inconnue.
• Statut de performance ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, voir Annexe A)

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • leucocytes ≥3 000/mcL
  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
  • plaquettes ≥100 000/mcL
  • hémoglobine >9g/dL

  • bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale

    --- OU

  • > 1,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale autorisée si la bilirubine directe se situe dans la plage normale.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale

  • créatinine dans les limites institutionnelles normales

    --- OU

  • clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle.
  • QTc de base <480 ms
• Les effets du palbociclib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 6 mois après la fin de l'administration du palbociclib.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Tissu provenant d'une craniotomie ou d'une biopsie antérieure pour le séquençage génétique (au moins un bloc FFPE ou 15 lames non colorées). Les patients déjà évalués pour le séquençage génétique qui répondent aux exigences de la section 9.2.1 n'ont pas besoin de disposer de tissus supplémentaires pour le séquençage génétique prospectif.
• Présence d'altération dans la voie CDK (amplifications dans CDK4, CDK6, CCND1, CCND2, CCND3 ou CCNE1 ou perte de CDKN2A)
• Les patients atteints d'une maladie extracrânienne progressive ne seront pas exclus.
• Corticostéroïdes stables pendant au moins 7 jours

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur avec un inhibiteur de CDK4/6
• Participants ayant subi une chimiothérapie, une immunothérapie ou une radiothérapie dans les 2 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 2 semaines plus tôt.
• Participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Participants qui reçoivent d'autres chimiothérapies ou immunothérapies concomitantes pour leur cancer (à l'exception des patients qui recevront du létrozole, de l'anastrozole, de l'exémestane, du tamoxifène, du fulvestrant, du trastuzumab, des bisphosphonates ou une thérapie de suppression ovarienne)
• Atteinte leptoméningée du cancer
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au palbociclib (y compris l'abémaciclib)
• Les participants recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants des isoenzymes du CYP3A ne sont pas éligibles. Des listes comprenant des médicaments et des substances connues ou susceptibles d'interagir avec les isoenzymes CYP3A sont fournies à l'annexe C, ainsi qu'à la section 5.4. Parce que les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour telle que http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'effet du palbociclib sur un fœtus en développement est inconnu. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le palbociclib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le palbociclib.
• Les participants séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le palbociclib. De plus, ces participants courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie suppressive de la moelle osseuse. Des études appropriées seront entreprises chez les participants recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Utilisation actuelle de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (voir l'annexe C)
• Impossible de passer des examens IRM.
• QTc > 480 msec (sur la base de la valeur moyenne des ECG en triple), antécédents familiaux ou personnels d'allongement QTc long ou court, ou Torsade de Pointes (TdP).
• Troubles électrolytiques incontrôlés pouvant aggraver les effets des médicaments allongeant l'intervalle QTc (par ex. hypocalcémie, hypokaliémie, hypomagnésémie