Palbociklib u progresivních mozkových metastáz

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzené onemocnění z jakéhokoli solidního nádoru
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění CNS, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru ≥10 mm.

• Účastníci musí mít progresivní léze CNS, jak je definováno jedním z následujících:

  • Pacienti mohou mít mnohočetné progresivní léze CNS, z nichž některé byly léčeny SRS nebo chirurgicky. Pacienti jsou způsobilí, pokud mají jednu nebo více neléčených (chirurgicky nebo SRS) progresivních lézí, které jsou měřitelné.
  • Pacienti mají po operaci měřitelné reziduální nebo progresivní léze.
  • Pacienti, kteří dříve měli WBRT a/nebo SRS, jsou způsobilí, ale musí existovat jednoznačný důkaz progrese alespoň jedné léze léčené ozařováním (např. tkáňová diagnostika). Pro definitivní diagnózu lze zvážit biopsii.
  • Vhodné jsou pacienti, kteří byli dříve léčeni systémovou terapií metastáz do CNS.
• Věk ≥ 18 let. Toxicita palbociklibu u dětí není známa.
• Stav výkonu ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, viz příloha A)

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty ≥3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • krevní destičky ≥100 000/mcl
  • hemoglobin > 9 g/dl

  • celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu

    --- NEBO

  • > 1,5násobek ústavní horní hranice normálu povolený, pokud je přímý bilirubin v normálním rozmezí.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institucionální horní hranice normálu

  • kreatinin v normálních ústavních mezích

    --- NEBO

  • clearance kreatininu ≥60 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
  • základní QTc <480 ms
• Účinky palbociklibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení podávání palbociklibu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Tkáň z předchozí kraniotomie nebo biopsie pro genetické sekvenování (alespoň jeden blok FFPE nebo 15 nebarvených sklíček). Pacienti dříve vyšetřeni na genetické sekvenování, kteří splňují požadavky oddílu 9.2.1, nepotřebují mít k dispozici další tkáň pro prospektivní genetické sekvenování.
• Přítomnost alterace v dráze CDK (amplifikace v CDK4, CDK6, CCND1, CCND2, CCND3 nebo CCNE1 nebo ztráta CDKN2A)
• Pacienti s progresivním extrakraniálním onemocněním nebudou vyloučeni.
• Stabilní kortikosteroidy po dobu nejméně 7 dnů

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba inhibitorem CDK4/6
• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii, imunoterapii nebo radioterapii během 2 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 2 týdny.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty
• Účastníci, kteří dostávají další souběžnou chemoterapii nebo imunoterapii rakoviny (kromě pacientek, které dostávají letrozol, anastrozol, exemestan, tamoxifen, fulvestrant, trastuzumab, bisfosfonáty nebo ovariální supresní terapii)
• Leptomeningeální postižení rakoviny
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako palbociclib (včetně abemaciclibu)
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou středně silnými nebo silnými inhibitory nebo induktory izoenzymů CYP3A, nejsou způsobilí. Seznamy obsahující léky a látky, o kterých je známo nebo které mohou interagovat s izoenzymy CYP3A, jsou uvedeny v příloze C a lze je také nalézt v části 5.4. Protože se seznamy těchto agentů neustále mění, je důležité pravidelně prohlížet často aktualizovaný seznam, jako je http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože účinek palbociklibu na vyvíjející se plod není znám. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky palbociklibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena palbociklibem.
• HIV pozitivní účastníci kombinované antiretrovirové terapie nejsou vhodní kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s palbociklibem. Kromě toho jsou tito účastníci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Současné užívání léků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval (viz Příloha C)
• Nelze podstoupit vyšetření magnetickou rezonancí.
• QTc > 480 ms (na základě průměrné hodnoty trojitého EKG), rodinná nebo osobní anamnéza dlouhého nebo krátkého prodloužení QTc nebo Torsade de Pointes (TdP).
• Nekontrolované poruchy elektrolytů, které mohou zesílit účinky léku prodlužujícího QTc (např. hypokalcémie, hypokalémie, hypomagnezémie