Palbociclib i progressive hjernemetastaser

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet sygdom fra enhver solid tumor
• Deltagerne skal have målbar sygdom i CNS, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension som ≥10 mm.

• Deltagerne skal have progressive CNS-læsioner, som defineret ved en af ​​følgende:

  • Patienter kan have flere progressive CNS-læsioner, hvoraf nogle er blevet behandlet med SRS eller kirurgi. Patienter er kvalificerede, hvis de har en eller flere ubehandlede (ved kirurgi eller SRS) progressive læsioner, der er målbare.
  • Patienter har målbare resterende eller progressive læsioner efter operationen.
  • Patienter, der tidligere har haft WBRT og/eller SRS, er kvalificerede, men der skal være utvetydige beviser for progression af mindst én læsion behandlet med stråling (f.eks. vævsdiagnose). Biopsi kan overvejes for endelig diagnose.
  • Patienter, der tidligere er blevet behandlet med systemisk terapi for CNS-metastaser, er kvalificerede.
• Alder ≥ 18 år. Toksiciteten af ​​palbociclib hos børn er ukendt.
• ECOG ydeevnestatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A)

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • leukocytter ≥3.000/mcL
  • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • blodplader ≥100.000/mcL
  • hæmoglobin >9g/dL

  • total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse

    --- ELLER

  • > 1,5 x institutionel øvre normalgrænse tilladt, hvis direkte bilirubin er inden for normalområdet.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel øvre normalgrænse

  • kreatinin inden for normale institutionelle grænser

    --- ELLER

  • kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionel normal.
  • baseline QTc <480ms
• Effekten af ​​palbociclib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 6 måneder efter afslutning af palbociclib-administration.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Væv fra en tidligere kraniotomi eller biopsi til genetisk sekventering (mindst én FFPE-blok eller 15 ufarvede objektglas). Patienter, der tidligere er blevet vurderet for genetisk sekventering, og som opfylder kravene i afsnit 9.2.1, behøver ikke at have yderligere væv til rådighed for prospektiv genetisk sekventering.
• Tilstedeværelse af ændring i CDK-vejen (amplifikationer i CDK4, CDK6, CCND1, CCND2, CCND3 eller CCNE1 eller tab af CDKN2A)
• Patienter med progressiv ekstrakraniel sygdom vil ikke blive udelukket.
• Stabile kortikosteroider i mindst 7 dage

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med CDK4/6-hæmmer
• Deltagere, der har haft kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling inden for 2 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 2 uger tidligere.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Deltagere, der samtidig får andre kemoterapier eller immunterapier for deres kræftsygdom (undtagen patienter, der vil modtage letrozol, anastrozol, exemestan, tamoxifen, fulvestrant, trastuzumab, bisfosfonater eller ovarieundertrykkelsesterapi)
• Leptomeningeal involvering af kræft
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som palbociclib (inklusive abemaciclib)
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er moderate eller stærke hæmmere eller inducere af CYP3A-isoenzymer, er ikke kvalificerede. Lister med medicin og stoffer, der er kendte eller med potentiale til at interagere med CYP3A-isoenzymerne, findes i appendiks C og kan også findes i afsnit 5.4. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste såsom http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinske referencetekster såsom Lægernes Desk Reference kan også give disse oplysninger. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi effekten af ​​palbociclib på et foster under udvikling er ukendt. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med palbociclib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med palbociclib.
• HIV-positive deltagere på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med palbociclib. Derudover har disse deltagere øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Passende undersøgelser vil blive udført hos deltagere, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret.
• Nuværende brug af lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet (se appendiks C)
• Ude af stand til at gennemgå MR-scanninger.
• QTc>480 msek (baseret på middelværdien af ​​de tredobbelte EKG'er), familie eller personlig historie med lang eller kort QTc-forlængelse eller Torsade de Pointes (TdP).
• Ukontrollerede elektrolytforstyrrelser, der kan forstærke virkningerne af QTc-forlængende lægemiddel (f. hypocalcæmi, hypokaliæmi, hypomagnesæmi