Palbocyklib w postępujących przerzutach do mózgu

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie chorobę z dowolnego guza litego
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę w OUN, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze jako ≥10 mm.

• Uczestnicy muszą mieć postępujące zmiany w OUN, zgodnie z definicją jednego z poniższych:

  • Pacjenci mogą mieć wiele postępujących zmian w OUN, z których część była leczona SRS lub chirurgicznie. Pacjenci kwalifikują się, jeśli mają jedną lub więcej nieleczonych (operacyjnie lub SRS) postępujących zmian, które można zmierzyć.
  • Pacjenci mają mierzalne resztkowe lub postępujące zmiany po operacji.
  • Pacjenci, którzy przeszli wcześniej WBRT i/lub SRS, kwalifikują się, ale muszą istnieć jednoznaczne dowody na progresję co najmniej jednej zmiany leczonej radioterapią (np. diagnostyka tkanek). Biopsję można rozważyć w celu ostatecznego rozpoznania.
  • Kwalifikują się pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni terapią systemową z powodu przerzutów do OUN.
• Wiek ≥ 18 lat. Toksyczność palbocyklibu u dzieci nie jest znana.
• Stan sprawności ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, patrz Załącznik A)

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • leukocyty ≥3000/ml
  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
  • płytki krwi ≥100 000/ml
  • hemoglobina >9g/dl

  • bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy obowiązująca w danej placówce

    --- LUB

  • > Dopuszczalna górna granica normy 1,5 x instytucjonalna, jeśli stężenie bilirubiny bezpośredniej mieści się w normie.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × instytucjonalna górna granica normy

  • kreatyniny w normalnych granicach instytucjonalnych

    --- LUB

  • klirens kreatyniny ≥60 ml/min/1,73 m2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej.
  • wyjściowy odstęp QTc <480 ms
• Wpływ palbocyklibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 6 miesięcy po zakończeniu podawania palbocyklibu.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Tkanka z wcześniejszej kraniotomii lub biopsji do sekwencjonowania genetycznego (co najmniej jeden blok FFPE lub 15 niebarwionych szkiełek). Pacjenci poddani wcześniej ocenie pod kątem sekwencjonowania genetycznego, którzy spełniają wymagania określone w części 9.2.1, nie muszą dysponować dodatkową tkanką do prospektywnego sekwencjonowania genetycznego.
• Obecność zmian w szlaku CDK (amplifikacje w CDK4, CDK6, CCND1, CCND2, CCND3 lub CCNE1 lub utrata CDKN2A)
• Pacjenci z postępującą chorobą zewnątrzczaszkową nie będą wykluczani.
• Stabilne kortykosteroidy przez co najmniej 7 dni

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie inhibitorem CDK4/6
• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię, immunoterapię lub radioterapię w ciągu 2 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 2 tygodnie wcześniej.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych
• Uczestnicy, którzy otrzymują jednocześnie inne chemioterapie lub immunoterapie z powodu raka (z wyjątkiem pacjentek, które będą otrzymywać letrozol, anastrozol, eksemestan, tamoksyfen, fulwestrant, trastuzumab, bisfosfoniany lub terapię supresyjną jajników)
• Zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych w raku
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do palbocyklibu (w tym abemacyklibu)
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymów CYP3A, nie kwalifikują się. Listy obejmujące leki i substancje, o których wiadomo, że mogą wchodzić w interakcje z izoenzymami CYP3A, znajdują się w Załączniku C, można je również znaleźć w punkcie 5.4. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie przeglądać często aktualizowaną listę, taką jak http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również zawierać te informacje. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ wpływ palbocyklibu na rozwijający się płód jest nieznany. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki palbocyklibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona palbocyklibem.
• Uczestnicy HIV-pozytywni stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z palbociclibem. Ponadto ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego. Odpowiednie badania zostaną podjęte u uczestników otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Obecne stosowanie leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (patrz Załącznik C)
• Nie można poddać się skanom MRI.
• QTc>480 ms (na podstawie średniej wartości trzech EKG), rodzinna lub osobista historia długiego lub krótkiego wydłużenia QTc lub Torsade de Pointes (TdP).
• Niekontrolowane zaburzenia elektrolitowe, które mogą nasilać działanie leku wydłużającego odstęp QTc (np. hipokalcemia, hipokaliemia, hipomagnezemia